异常高的SBS39的组分

[wangshun1121]

使用sig_fit函数直接拟合最新的COSMIC SBS的signature，尝试了好几个cohort，发现直接拟合出来的SBS组分中，总有较高比例的SBS39。但Nature给的图中，SBS39的组分很少。

可以通过cBioportal的cohort来复现这一点，例如luad_cptac_2020，brca_cptac_2020，lusc_cptac_2021等几个cohort。另外，肺癌中报道的SBS5，经过sig_fit拟合Signature后，发现没有SBS5的组分。

[ShixiangWang]

sig_fit 本身提供了不同的方法去做这个事情，结果都一样吗？是否有的方法更适用呢？

https://shixiangwang.github.io/sigminer/reference/sig_fit.html

另外如果想获取 signature acticity的稳定估计，最好还是用 bootstrap 去做一下。

https://shixiangwang.github.io/sigminer/reference/sig_fit_bootstrap_batch.html

还有就是提前对做分析的肿瘤限定 signatures。

sigminer 中本身没有对方法/数据做任何限定。如果上述都还无法获取你预期的稳定结果，可能需要尝试其他工具了。

[wangshun1121]

1、这是我目前的代码：

Sig_fit = sig_fit(t(mt_tally$all_matrices$SBS_96),
                sig_db = "SBS_hg19",
                mode="SBS",
                sig_index = "ALL",
                show_index = T,
                db_type = "human-exome",
                auto_reduce = T,
                rel_threshold = 0.02,
                method = 'NNLS',
                return_error = T,
                return_class = 'data.table',
                type = 'relative'
                )

2、bootstrap也尝试了，结果差不多，同样也是异常高的SBS39

3、我考虑针对cohort，先全部扫描一遍SBS，再选择其中组分较高的Signature，做第二部sig_fit。结果第一步筛选出来，SBS39总是会跳出来，而且我发现，我得到的显著Signature跟COSMIC公开的那些Signature似乎有出入。

4、去COSMIC官方的在线工具那边再试试看吧，正在跑呢。

[ShixiangWang]

嗯嗯，期待好消息。如果你只是单纯使用这个数据，可以下载之前文献做好的结果。

[wangshun1121]

COSMIC那边也出来结果了：

这是肺腺癌的数据，Extract出来的突变谱列表： matrix.txt

得到的Signature组分如下： Signature_contributions (1).csv

SBS39的组分仍然高，而肺癌典型的SBS4却又消失了。。。

[ShixiangWang]

如果你觉得39的出现不合理，可以直接移除这个signature去refitting.

[ShixiangWang]

或者你用v2 的reference signatures 算算看？

[wangshun1121]

我只是挺好奇，为何SBS39总会诡异的出现。。。如您所说也可以移除这个Signature来处理。我考虑的是寻找代表每个cohort特有的signature，或者相似病种不同队列可能有共有的signature。一开始默认全部signature全刷一遍，后来发现SBS39总会出现，而且它居然没有被作为主要Signature有大量文献论述，所以现在考虑是否是算法的局限。。。

[ShixiangWang]

算一下SBS39和其他signature的相似性？

[wangshun1121]

以cosine similarity算，两个Signature跟SBS39相似度较高：SBS86有0.8，SBS3有0.79。别的都在0.65及以下了

[wangshun1121]

用SigProfilerAssignment的python包计算，结果虽然没有sig_fit得到的cosine好，但似乎更合理，SBS39的比例降了好多。Nature论文中并非简单把所有Signatrue一股脑扔进去，也有一些取舍，可能这些东西也体现在了SigProfilerAssignment中。但这个工具有个坑：若输入为matrix，则Mutation Type必须按照字母顺序排好，否则结果会出诡异的问题。

[ShixiangWang]

嗯嗯，他们团队应该是进一步在做优化，后面再做个升级的工具出来。

[ShixiangWang]

Assigning mutational signatures to individual samples and individual somatic mutations with SigProfilerAssignment https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.10.548264v1