e4exp
commented
3 years ago 網膜色素変性症（RP）は、進行性の遺伝性疾患で、71種類以上の遺伝子の変異によって引き起こされる単原性またはまれに二重性1の失明疾患です（https://sph.uth.edu/retnet/ sum-dis.htm）。 全世界で200万人以上が罹患しています。 RPE65遺伝子の変異によって引き起こされる早期発症型RPの1つに対する遺伝子置換療法（参考文献2）を除き、RPに対する承認された治療法はありません。 光遺伝学的視力回復法3-5は、視力を失ったRPの後期に、突然変異によらずに視覚機能を回復させる方法です6-9。 非盲検の第1/2a相PIONEER試験（ClinicalTrials.govの識別子。NCT03326336）は、進行した非症候性RP患者を対象に、光遺伝学的ベクター（GS030-医薬品（GS030-DP））の注射と医療機器である光刺激ゴーグル（GS030-医療機器（GS030-MD））の装着を組み合わせた治験薬の安全性（主要目的）と有効性（副次目的）を評価することを目的としている。 GS030-DPの概念実証とPIONEER臨床試験で使用したGS030-DPの投与量は、非ヒト霊長類試験で確立された10,11。 光遺伝学的ベクターは、光を感知するチャンネルロドプシンタンパク質ChrimsonRに赤色蛍光タンパク質tdTomato13を融合させた血清型2.7m8（参考文献12）アデノ随伴ウイルスベクターであり、主にfoveal網膜神経節細胞を標的として、悪い方の目に単回の硝子体内注射で投与された10。 融合タンパク質tdTomatoは、細胞膜でのChrimsonRの発現を増加させるために含まれていた10。 ChrimsonR-tdTomatoの感度のピークは590nm付近（アンバー色）である13。 琥珀色の光は、他の多くのセンサーを作動させるのに使われる青色の光よりも安全で、瞳孔の収縮が少ない10ことから、入手可能な光遺伝学的センサーの中で、最も赤にシフトした作用スペクトルを持つChrimsonRを選択した。 光刺激を与えるゴーグルは，ニューロモルフィックカメラを用いて視覚世界から画像を取り込み，ピクセルごとの強度変化を個別のイベントとして検出する14． ゴーグルは、このイベントを単色の画像に変換し、リアルタイムで局所的な595nmの光パルスとして網膜に投影する（拡張データ図1）。
オプトジェネティクスは、神経疾患におけるニューロンの機能を、変異に依存せず、回路特異的に回復させることを可能にするかもしれない。 網膜色素変性症は、光受容体が失われることで完全に失明してしまう神経変性眼疾患である。 私たちは、ChrimsonRをコードするアデノ随伴ウイルスベクターの眼内注入と、人工的なゴーグルによる光刺激を組み合わせて、盲目の患者に投与した。 このゴーグルは，局所的な光強度の変化を検出し，それに対応する光パルスをリアルタイムで網膜に投射して，光遺伝学的に導入された網膜神経節細胞を活性化する． 患者は、ゴーグルを装着した状態で、ベクター治療を受けた眼だけで、さまざまな物体を知覚し、位置を確認し、数を数え、触った。 視覚的知覚の際には，多チャンネルの脳波記録により，視覚野の上部で物体に関連する活動が見られた。 この患者は，ゴーグルの有無にかかわらず，注射の前にも，ゴーグルなしの注射の後にも，物体を視覚的に認識することができなかった。 これは、光遺伝学的治療により神経変性疾患の部分的な機能回復が得られた初めての報告例である。