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国产新冠口服药三期数据登上 NEJM ，疗效不劣于 Paxlovid #89

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国产新冠口服药三期数据登上 NEJM ，疗效不劣于 Paxlovid by 丁香园

北京时间 12 月 29 日凌晨，NEJM 在线发表了一项有关国产新冠抗病毒药物 VV116 的最新临床 III 期研究。研究结果表明，VV116 在持续临床恢复时间方面不劣于 Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦），且出现的不良反应更少。

图源：NEJM


中位恢复时间 4 天，不良事件率 67.4%

VV116 是一款由君实生物和旺山旺水合作研发的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物，与吉利德的瑞德西韦（remdesivir）、默沙东的莫努匹韦（molnupiravir）、真实生物的阿兹夫定同为 RdRp 抑制剂。

2021 年，VV116 在乌兹别克斯坦完成了 II 期临床试验，研究结果显示，与对照组相比，VV116 组可以更好地改善患者的临床症状，显著降低进展为危重型及死亡的风险。基于该试验的积极结果，VV116 已在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度 COVID-19 患者的治疗，也成为国内首个在海外批准上市的新冠口服药 [1]。

本次临床 III 期试验[2]（NCT05341609）由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，完成于上海 3~5 月由 Omicron 变异株（B.1.1.529）引起的疫情爆发期间，旨在评价 VV116 对比 Paxlovid 用于轻中度 COVID-19 患者早期治疗的有效性和安全性。

筛选、随机化和随访
图源：参考资料 2

研究人员对 2022 年 4 月 4 日至 5 月 2 日期间来自中国上海 7 家医院的参与者进行了资格评估，采取多中心、观察员设盲、随机、对照试验，选取了进展风险高、且具有轻度至中度症状的 822 名 Covid-19 成人患者参与试验分组。最终，有 771 名参与者接受了 VV116（384 名，第 1 天每 12 小时 600 mg，第 2~5 天每 12 小时 300 mg）或 Paxovid（387 名，300 mg 尼马曲韦 + 100 mg 利托那韦，每 12 小时一次，持续 5 天）的口服药物治疗。

该临床研究结果显示，VV116 用于轻中度 COVID-19 的早期治疗达到临床方案预设的主要终点（至持续临床恢复的时间）：VV116 组的临床恢复的中位时间为 4 天，Paxlovid 组的临床恢复的中位时间为 5 天（风险比，1.17；95% CI，1.02~1.36；下限，>0.8）。

保持临床恢复的时间

主要和次要疗效终点（全面分析人群）
图源：参考资料 2

安全性方面，通过 28 天的随访，接受 VV116 的参与者报告的不良事件（67.4%）少于接受 Paxlovid 的参与者（77.3%），而对于 3 级/ 4 级不良事件的发生率，VV116 的报告数（2.6%）也低于 Paxlovid（5.7%）。

不良事件（安全人群）
图源：参考资料 2


争论与质疑

2022 年 5 月 23 日，君实生物就曾发布公告披露 VV116 对比 PAXLOVID 早期治疗轻中度 COVID-19 的 III 期注册临床研究（NCT05341609）达到主要研究终点。

图源：参考资料 1

在缺乏试验具体细节的当时，围绕这项 III 期临床研究的争论有二点：其一是该试验是一项单盲研究，且在缺乏安慰剂组对照下，恐其难以完全客观评判药物；其二则是对于临床终点设置的质疑。

君实生物对于的临床纳入标准是 ①新冠检测结果呈阳性；②有一种或多种轻度或中度 COVID-19 症状；③严重 COVID-19 高风险（包括死亡）患者。但唯一的主要临床终点是「至持续临床恢复的时间」。

就在公告发布前的 5 月 14 日，君实生物曾修改过临床终点，将其中一个临床主要终点「转重症或死亡的比例」删除 [3]。
 
图源：参考资料 3

而针对这两个主要争议点，本次发表的研究中也做出了具体阐明。

由于 Omicron 的突然爆发，Paxlovid 的安慰剂片剂的生产在试验开始前尚未完成，因此研究人员无法采用双盲双模拟设计进行这项试验。而在临床实验单盲方面，君实方面表示，该方案经与监管部门沟通后开展，单盲设计即在研究结束最终数据库锁定前，研究者（包括研究终点评估者）和申办方都不会知道具体的治疗药物分配情况。

直到最终分析时，该试验的所有参与者均未出现死亡或进展为严重的 Covid-19 事件，因此无法得出关于 VV116 预防进展为严重或危重 Covid-19 或死亡的疗效的结论。数据表示，从随机分组到 Covid-19 相关目标症状持续消退的估计中位时间在两组中均为 7 天（95% CI，7~8）（风险比，1.06；95% CI，0.91~1.22）[2]。这也不难解释为何会在试验结束前将「转重症或死亡的比例」这一最初设置的主要终点删除。

2022 年 5 月 18 日，Emerging Microbes & Infections 杂志发表了一篇 VV116 针对 Omicron 变异株感染者的首个临床试验结果 [4]，这是一项开放性、前瞻性队列研究，共纳入 136 例确诊住院患者。
 
研究数据显示，在首次核酸检测阳性 5 日内使用 VV116 的 Omicron 感染患者，其核酸转阴时间为 8.56 天，小于对照组的 11.13 天。在本研究的用药时间范围内（首次核酸阳性 2～10 天）对有症状的患者中给予 VV116，均可以缩短患者的核酸转阴时间。在药物安全性上，VV116 治疗组未观察到严重不良反应。
 
图源：参考资料 4

目前，有关 VV116 仍有三项临床试验正在进行中，其中两项为针对轻中度 COVID-19 的 III 期临床研究（NCT05242042、NCT05582629）。而另一项针对中重度 COVID-19 的试验，则是一项评价 VV116 对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲 III 期临床研究（NCT05279235）。据君实生物公告显示，该项目已于 2022 年 3 月完成首例患者入组及给药。

图源：clinicaltrials.gov

致谢：本文经 本文经 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌 专业审核


策划：ame | 监制：gyouza

题图来源：NEJM

参考资料:

[1]君实生物:关于VV116对比PAXLOVID早期治疗轻中度COVID-19的III期注册临床研究达到主要研究终点的公告
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609
[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron infections profile and vaccination status among 1881 liver transplant recipients: a multi-centre retrospective cohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, pages 2636-2644.


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