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2 years ago 干性指数之源——在TCGA泛癌中识别干性指数 by 医学僧的科研日记
肿瘤干性指数（stemness insex）在干性研究中应用广泛，那你知道这个定义的来源吗？这个概念来源于TCGA泛癌图谱计划27篇文章的其中一篇，文章使用一元回归 （OCLR） 机器学习算法，提取来自非转化多能干细胞及其分化后代的转录和表观遗传特征集，得到干性指数，并将其应用到TCGA的33种癌症中，并探索了它的临床意义。接下来，我们一起学习这篇文章吧！
一、关键定义
1、干性：自我更新及分化的能力
2、肿瘤干细胞：细胞的各种分化表型丧失，肿瘤细胞获得了自我更新及分化的能力
3、干性与肿瘤的关系
(1) 转移（Metastasis）
(2) 侵袭（Invasion）
(3) 耐药（Drug resistance）
二、流程图
三、结果简述
一、基于DNA甲基化和mRNA表达的干性分类器
二、基于mRNA 表达的干性指数
文章通过将其应用于由干细胞和分化的体细胞组成的外部数据集，以及通过评分乳腺癌和胶质瘤的分子亚型（与病理学和临床结果相关的不同程度的分化）来验证 mRNASi。所有干细胞样本的干细胞指数值均高于体细胞的样本。
使用GSEA，文章将干性指数与之前研究中与癌症和健康细胞中的干细胞相关的 16 个基因集进行了比较，发现"癌症标签"基因集显著丰富，MYC也显著富集。
三、基于DNA 甲基化的干性指数
文章使用 OCLR 定义了 mDNAsi，具体方法见原文。
四、mRNAsi 与 mDNAsi的相关性
由于 mDNAsi 和 mRNAsi 不一定是互补的，文章探索了由表观遗传调节的 mRNASi （EREG-mRNASi） 对胶质瘤样本的分层，EREG-mRNASi是使用一组与干性相关的表观遗传调节基因生成的干性指数。EREG-mRNASi 基于转录和表观遗传学，阐明了 mDNAsi 和 mRNAsi 之间的差异，并显示了与两个指数（图）的正相关关系。mRNASi 和 mDNAsi 都显示大多数肿瘤的良好对应性。
五、干性指数可以识别未分化的肿瘤
文章在乳腺侵入性癌 （BRCA）、急性骨髓性白血病 （AML） 和胶质瘤中，研究 mRNASi/mDNAsi 是否可以预测分化不良肿瘤的干性。
在BRCA中，文章发现干性指数与已知的临床和分子特征（图3A[左]）之间有很强的关联。mRNASi 在基底亚型中最高，已知表现出与无差别状态相关的攻击性表型。高mRNASi的BRCA样本更有可能是雌激素受体（ER）阴性，富含FAT3和TP53突变。我们注意到，高 mRNASi 与 FOXM1、CYCLINB1 和 MSH6 的较高蛋白质表达以及较高的 miRNA-200 家庭表达（图 3A[右]）相关。
文章发现 mRNAi与 TCGA及AML的FAB分类 （图 3B） 之间有联系。mRNASi 与 AML 样本的骨髓分化阶段的相关性最强。FAB 亚型 M0（未分化）、M1（最小成熟度）和 M2（成熟度）的特点是 mRNASi 高。相比之下，M3成熟前列腺细胞亚型，与良性染色体异常和有利的临床结果相关，具有低mRNASi（图3B[右上]）。
文章发现高mDNAsi，高病理学等级，和最近出版的胶质瘤分子亚型（图3C）之间有很强的关联。mDNAsi 在侵袭性较小的胶质瘤中含量较低。此外，高mDNASi与GBM更具有侵袭性的经典和中性亚型密切相关，表明它可以分层具有不同的临床结果的肿瘤。
六、泛癌干性景观
接下来，文章在所有TCGA肿瘤中测试了干性指数的能力，以确定以前未开发的癌症干性特征。首先，通过每种肿瘤类型的干性指数对所有 TCGA 样本进行排序，并寻找与突变、分子和临床特征的关联，从而进行了富集分析。mRNAI 和 mDNAsi 最突出的关联出现在图 4 中，而综合分析的以下结果在补充材料中显示：与突变（图 S3）、 与 miRNA 表达和蛋白质丰度 （图 S4）的关联、与肿瘤分级和临床结果（图 S5）的关联。
mRNASi 和 mDNAsi 与miRNA 和蛋白质表达，基因突变的相关性
干性指数与肿瘤病理学和临床结果的相关性
干性指数在转移性肿瘤表达更高，揭示了肿瘤内异质性
（由于篇幅问题，此处未详细展开，详见全文）
七、免疫反应背景下评估的干性指数
我们发现，对于许多肿瘤，较高的干性指数与减少白细胞比例和降低PD-L1表达（图6A）有关。对于mDNAsi，最明显的负相关性发现于12种鳞状群（图6A[左]和S6B）。对于mRNASi，在GBM/LGG、前列腺腺癌（PRAD）、LIHC和子宫肉瘤（UCS）（图6A[右]和S6A）中看到最高的负相关值。文章进一步探讨了肿瘤分子亚型背景下的干性和免疫微环境变量之间的相关性。图 6B 突出显示了具有最强（正或负）相关性的几个肿瘤类型。为了评估干细胞和肿瘤微环境之间的其他关系，文章计算了干细胞指数和单个免疫细胞类型的相关性。通过应用 CIBERSORT，获得了 22 种免疫细胞类型，以增强 TCGA 肿瘤样本的相对丰度。
八、CMap识别靶向干性特征的潜在化合物
文章使用CMap，以寻找可能针对与干性相关的通路的候选化合物。文章发现至少三种癌症类型（图7）中与干性有关的化合物富集。其中5种化合物在10多种癌症类型中显著富集。
四、总结
文章详细的展示了如何计算干性指数，并进行多方面的验证。接着从三个方面进一步探讨干性指数的临床意义，与多组学的相关性，与临床特征的相关性及与免疫的相关性，最后通过CMap探讨了靶向干性特征的潜在化合物。
作为27篇TCGA泛癌大作的其中一篇，文章从干性指数入手，在33种癌症中深度探索了干性指数的意义，给我们带来很多不凡的思路，同时也让我们从这宏大的工作中，一窥人类的奥妙。
最后Ps: 我们在B站还有优质文章分享视频哦~,希望大家多多关注。
https://mp.weixin.qq.com/s/U6CEx3mFsuyre60NGL6yeA