又见“水刊”高质量生信文章

又见“水刊”高质量生信文章 by 生信小课堂

大家好，今天要和大家分享的是2021年10月发表的一篇文章：“Pan-Cancer Analysis of Glycolytic and Ketone Bodies Metabolic Genes: Implications for Response to Ketogenic Dietary Therapy”。

Warburg效应，也被称为“有氧糖酵解”，是在肿瘤细胞中普遍存在的代谢特征之一，而生酮饮食（KDs）旨在针对癌症中的Warburg效应，最近引起了极大的关注。在这项研究中，作者全面分析了癌症基因组图谱（TCGA）33种癌症类型中糖酵解和酮体代谢（KBM）基因的差异表达水平和预后价值，并根据糖酵解和KBM基因的代谢水平确定了一种可能预测生酮饮食疗法（KDT）反应的代谢亚型。结果发现代谢表达亚型在不同癌症类型之间显示出广泛的异质性，并伴随有不同程度的体细胞突变。作者还证明了与TP53突变相关的糖酵解亚型更有可能从KDT中受益。最后，作者使用异种移植小鼠模型进一步验证了代谢亚型在KDT中的预测价值。

发表杂志：Front Oncol.

影响因子：6.244

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研究背景

代谢重编程是恶性肿瘤的标志。恶性肿瘤细胞会连接营养和代谢途径，以满足其对生物能量、物质合成和氧化还原的需求，并进一步促进生长、存活和增殖。与主要依靠线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞过程所需能量的正常分化细胞相比，大多数癌细胞则依靠有氧糖酵解和乳酸发酵来产生能量，这种现象称为Warburg效应。近年来，生酮饮食疗法（KDT）作为一种针对肿瘤细胞葡萄糖代谢改变的替代治疗策略获得了广泛关注，但KDs的抗癌作用机制尚未完全阐明。尽管有一部分研究表明KDs的治疗效果受到BDH1、OXCT1和ACAT1等代谢酶的影响，但这些研究受限于有限的癌症类型和基因，而且KDs并非在所有肿瘤中都有良好的治疗效果。因此，识别出可能会对KDT做出最佳反应的肿瘤标志物至关重要。

流程图

数据收集

①下载TCGA中33种不同肿瘤的RNA-seq基因表达数据、体细胞突变数据和临床数据。

②从GEO数据库下载GSE36133分析不同癌细胞系中糖酵解和KBM的代谢模式；下载GSE109774和GSE103867用于验证正常和肿瘤细胞中糖酵解和KBM的表达模式。

糖酵解和KBM特征基因的表达模式和预后分析

①探索分子特征数据库（MSigDB）识别糖酵解和KBM特征基因。

③评估非肿瘤和肿瘤组织之间糖酵解和KBM特征基因的差异表达。

③Cox分析和对数秩检验评估特征基因与患者存活率之间的关联。

结果：

下图：糖酵解和KBM途径的模型示意图，红色为糖酵解酶，绿色为酮体代谢基因。

下图C-D：气泡图显示不同癌症类型中非肿瘤和肿瘤组织中糖酵解(C)和KBM(D)基因的表达模式，红色代表上调，绿色代表下调。

下图E-F：气泡图显示不同癌症类型中糖酵解(E)和KBM(F)基因的生存分析结果，红色表示高风险，绿色表示低风险。

糖酵解和KBM的代谢活性分析

①使用ssGSEA方法根据其特征基因的表达模式研究糖酵解和KBM的代谢活动。

②将33种不同癌症类型的所有病例合并到一个数据集(PANCAN)中，并利用Kaplan-Meier曲线显示所有TCGA病例的患者存活率。

③利用Tabula Muris数据集分析正常器官单细胞水平的糖酵解和KBM代谢活动。

结果：

下图A-B：脊线图显示基于ssGSEA评分的非肿瘤组织和肿瘤组织中糖酵解(A)和KBM(B)途径的代谢活性。

下图C-D：森林图显示糖酵解(C)和KBM(D)ssGSEA评分在不同癌症类型中的总体生存期的风险比(HR)。

下图E-F：TCGA泛癌数据集中糖酵解(E)和KBM(F)ssGSEA评分的Kaplan-Meier图。

下图G：Tabula Muris数据集中所有细胞的t-SNE图，按器官进行着色。

下图H-I：t-SNE图显示糖酵解(H)和KBM(I)ssGSEA评分在器官中的表达和分布。

代谢表达亚型

①根据糖酵解和KBM的代谢活性研究每种癌症类型内的代谢异质性。

②以LIHC数据集为例，根据糖酵解和KBM评分将肝细胞癌（HCC）患者分为4种亚型：糖酵解亚型（高糖酵解评分和低KBM评分）、KB代谢亚型（低糖酵解评分和高KBM评分）、混合亚型（糖酵解和KBM评分均较高）和非活性亚型（糖酵解和KBM评分均较低）。

③探讨不同代谢亚型与不同癌症类型的临床相关性。

结果：

下图A：每个LIHC样品中KBM（x轴）和糖酵解（y轴）基因的ssGSEA评分的散点图。

下图B：热图显示每个亚型糖酵解和KBM基因的表达模式。

下图C：不同亚型LIHC患者的Kaplan-Meier生存分析。

下图D：不同癌症类型中不同代谢亚型的生存曲线图。

代谢表达亚型与体细胞突变分析

①分析代谢表达亚型与不同的体细胞驱动因素之间的关系。

结果：

下图A：Oncoplot图显示前20位突变最多的基因在LIHC代谢亚型中SNVs和INDELs突变频率的分布。

下图B-I：LIHC(B-E)或PANCAN数据集(F-I)中TP53或CTNNB1野生型或突变型患者中糖酵解或KBM的代谢活性。

代谢表达亚型对KDT的反应

①根据从TCGA获得的结果将CCLE细胞系基于糖酵解和KBM活性分为4种亚型。

②研究糖酵解亚型（高糖酵解和低KBM）和KB代谢亚型（高KBM和低糖酵解）在神经母细胞瘤和神经胶质细胞瘤中对KDT的反应。

结果：

下图A：热图展示CCLE癌细胞系中每个亚型糖酵解和KBM基因的表达模式。

下图B-C：基于原发部位(B)和组织学(C)的4种代谢亚型的比例。

下图D-E：神经母细胞瘤和神经胶质瘤(D)和癌细胞系(E)的代谢亚型及其与报告的生酮治疗反应数据的关系。

HCC异种移植模型验证

①使用HCC异种移植模型验证代谢亚型对KDT反应的预测效用。

②选择SK-HEP-1（糖酵解亚型）和HuH-7（KB代谢亚型）用于KD敏感性的体内检查。

③通过scRNA-seq数据集进一步验证HuH-7细胞中糖酵解或KBM基因的表达模式。

④检测肿瘤组织中参与糖酵解和KBM的酶。

结果：

下图A：散点图显示CCLE HCC细胞系的亚型。红色表示糖酵解亚型，绿色表示KB代谢亚型。

下图B：热图显示具有不同亚型的CCLE HCC细胞系的糖酵解和KBM基因的表达模式。

下图C：来自GSE103867数据集的HuH-1和HuH-7的t-SNE图。

下图D：糖酵解和KBM的通路活性，由(C)中细胞的t-SNE空间中的ssGSEA评分表示。

下图A-B：显示SK-HEP-1(A)和HuH-7(B)的肿瘤生长曲线和体重增长曲线。

下图C：ND和KD组小鼠的血清ALT、HDL和TC水平。

下图D-E：糖酵解代谢过程中的关键酶HK2、ENO2和PKM2在SK-HEP-1中高表达。

小结：

在这项研究中，作者收集了来自癌症基因组图谱(TCGA)的大量RNA-seq数据、单细胞RNA测序(scRNA-seq)以及来自基因表达综合(GEO)和癌细胞系百科全书(CCLE)的微阵列数据。对10000多个肿瘤样本和近1000个癌细胞系进行了糖酵解和酮体代谢(KBM)途径的联合分析。结合一系列生物信息学方法确定了一种可以预测对生酮饮食疗法(KDT)的反应代谢亚型。最后建立异种移植小鼠模型以验证此亚型对KDT的预测效用。结果显示，TP53突变与糖酵解亚型相关，而CTNNB1突变与KB代谢亚型相关。KDs可减缓SH-SY5Y和SK-N-BE肿瘤的生长并延长存活期，而这两者在此研究中都被确定为糖酵解亚型。

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