这个中国人首次在国际上报道了一个新的致病基因，老外follow他的研究发了Nature by 生信宝典

杨勇在国际上首次发现SCN9A是一种疼痛相关疾病的致病基因，后来老外follow他的研究发了Nature。具体可查看饶毅的这篇推文：中国发现人类疾病基因的两个重要贡献。

本篇致敬前辈，在上述推文的基础上，进一步分析该基因的蛋白结构，试图解释其分子机制。

杨勇教授与SCN9A

红斑肢痛症是一种罕见的常染色体显性遗传病，以间歇性灼痛为特征，四肢发红发热。杨勇教授首次提出SCN9A突变是红斑肢痛症的致病原因，导致SCN9A功能增强，从而对伤害刺激更敏感。SCN9A基因编码Nav1.7蛋白，是痛觉特异的离子通道。这一工作既揭示了一个疾病的致病基因，同时提出了疼痛的一个特异机理，而且抑制Nav1.7钠通道可能成为治疗慢性疼痛的一个新方案。

SCN9A的蛋白结构和致病机制探讨

杨勇教授发现的SCN9A基因 (下图绿色)其中一处突变c.T2543C (p. I848T)，会导致Nav1.7通道的电压敏感度增加，并可能导致患者痛觉的增加。I848T (下图红色)突变的位置似乎对Nav1.7的门控至关重要，是通道门打开和关闭的关键。

聊生信绘制

I848T可被PKC磷酸化，可以影响NAV通道，这种翻译后修饰可能对超敏反应的启动很重要。T848残基位于细胞内，位于结构域II的S4-S5连接位点，使其可与激酶结合。因此，这个Nav1.7突变体在通道蛋白中创建了一个新的磷酸化位点。可以导致电压依赖性激活的超极化 (A hyperpolarization in the voltage dependence of activation)。

本课程提供详细的分析方法：

第二期临床基因组家系数据分析实战，快速发表SCI文章

SCN9A的三维结构

在磷酸化的T848残基附近鉴定出四种苯丙氨酸。距离足够近，大多数苯环都能发生π-相互作用。所有四种苯丙氨酸在人类和其他几个物种中都高度保守。这表明这些苯丙氨酸起着重要的作用，而且，与这些残基的任何分子相互作用都很容易影响通道功能。

SCN9A的多序列比较

磷酸化的T848残基上的负电荷可能与周围的苯丙氨酸发生弱相互作用 (阴离子-π相互作用)，或者是苯丙氨酸芳香环的部分负表面排斥T848残基的负电荷，可能会影响电压灵敏度。

I848T残基可以与周围的苯丙氨酸相互作用

而I848K和I848R突变体的无功能性可能也强调了848位点对正常通道功能的重要性，由于阳离子-π相互作用是最强的非共价相互作用之一，848位点的正电荷将与周围的苯丙氨酸发生更强的相互作用。可以想象，如此强烈的相互作用将使通道完全不起作用。

综上，SCN9A (p.I848T)的磷酸化可以导致电压依赖性激活的超极化。这增加了通道的电压敏感度，并可能导致患者痛觉的增加，这种磷酸化是由PKC引起的。T848磷酸化引入的负电荷可以与周围的苯丙氨酸发生π-相互作用，这可能介导了电压敏感性的变化。

杨勇教授简介

杨勇，中国医学科学院皮肤病医院主任医师，教授；曾任北京大学第一医院皮肤科主任医师，教授，中国医师协会皮肤科医师分会罕见病组组长，中华医学会皮肤性病学分会遗传学组副组长。国家杰出青年基金获得者；北京大学-清华大学生命科学中心临床研究员。主要从事遗传性皮肤病的临床和实验室工作以及皮肤生物学研究。主要研究成果包括：2002年带领课题组完成国内首例遗传性皮肤病的产前诊断，至今已完成了包括着色性干皮病、板层状鱼鳞病、大疱性表皮松解症等的百余例次产前诊断，在数十种单基因遗传性皮肤病的数百个家系中实施了基因突变检测；2004年起带领课题组在国际上首次探明原发性红斑肢痛症等7种疾病的致病基因。

参考文献

https://mp.weixin.qq.com/s/vZ_SdAvXcL95o_QWJgQjzQ (饶议科学)

https://www.haodf.com/doctor/3326/xinxi-jieshao.html (杨勇教授简介)

Yang, Y., Wang, Y., Li, S. et al. (2004). Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. Journal of medical genetics, 41(3), 171-174.

Kerth, C. M., Hautvast, P., Körner, J. et al. (2021). Phosphorylation of a chronic pain mutation in the voltage-gated sodium channel Nav1. 7 increases voltage sensitivity. Journal of Biological Chemistry, 296.