一则新闻引发的好奇：那些获得 FDA 突破性设备认证的多癌种早筛前辈 by 熊言熊语

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由一则新闻引发的好奇心。

当你知道了第三名，不了解下第一第二也许不太合适。

写在前面

上周，国内肿瘤NGS检测公司燃石医学发布了一篇新闻稿，其中写道：

自主研发的多癌种早检产品OverC Multi-Cancer Detection Blood Test（以下简称OverC）获得美国FDA授予的“突破性医疗器械”（Breakthrough Device Designation）认定，成为全球第三个获得此项认定的多癌种早检产品。

OverC 可以通过抽取一管外周血(8~10毫升)，为50-75岁的受检人筛查肺癌、肝癌等多个癌种，并进行组织溯源，提示癌症相关甲基化信号的来源器官，临床医生可根据筛查结果进行针对性检查并进一步诊断。

而基于OverC和ELSA-seq技术，燃石目前也在国内启动了PREDICT、PRESCIENT和PREVENT三个大型临床研究（如下图介绍）。

关于这则新闻的更多信息，你可以通过其公众号查看或者在官网阅读英文版新闻。

不过，我看完之后，文章里没有写的几个内容反而激起了一丢丢好奇心。

比如，文章中提到OverC是全球第三个获得此项认定的多癌种早检产品，那么第一个和第二个又是谁，这两家公司和产品如今怎么样了呢？

再比如，FDA Breakthrough Device Designation 是什么，它的申请需要符合什么条件，有了 FDA BDD 认证意味着什么？

带着这两个维度的好奇，通过本期会员通讯，我希望和你就上面的内容展开聊聊，同时也希望像 从2002年的Nature论文到2022年的亿元营收 这篇文章一样向你尝试剖析自己看到一篇文章之后的思考路径。

多癌种早筛 FDA BDD 认证的前辈

「多癌种早筛」在不同的公司和产品语境下有不同叫法，比如 Multi-Cancer Detection assays (MCD) 或者 Multi-Cancer Early Detection assays (MCED)。在上面提到的OverC 中，又被称为 Multi-Cancer Detection Blood Test (MCDBT)。

所以如果今后你看到诸如 MCD、MCED 或者 MCDBT 这样的缩写，不用怀疑，它们都指的是多癌种早筛这一件事。

目前国内外涉及到多癌种早筛业务的主要公司，可以参考下面这张图。

而它们的主要产品和技术以及覆盖癌种，可以参考下面这张图。

👆这两张图涉及到的公司产品和技术，有不少值得我们单独继续学习了解，今后会陆续在会员邮件通讯中涉及到。

今天，我们暂时聚焦于FDA授予突破性设备认证（Breakthrough Device Designation，BDD）认定的前两家公司。毕竟，当你知道了第三名，不了解一下第一第二，是不是不太礼貌

。

嗯，某种意义上说它们倒也都在这两幅图里。

情理之中但并非首家的 Grail

如果你对多癌种早筛这个技术或者市场略有了解，不难猜到其中应该有一家是目前专注在MCED领域的领头羊 Grail。

如果你感兴趣 Grail 2022年的业务表现，可以参考我前几天写的 和头部肿瘤早筛公司 GRAIL CEO 学写年终工作总结。

事实也确实如此，时间回到四年前，2019年5月13号 GRAIL在其官网宣布自己的 Multi-Cancer Early Detection Test 获得FDA BDD 认证（for its blood test being developed to detect multiple cancer types in people aged 50 years and above）。

彼时，GRAIL 最受关注的 PATHFINDER和PATHFINDER 2 研究还没什么影子，当时最重要的研究结果是 Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA)。

在这项研究中，GRAIL 希望从不同的NGS检测方法出发，去探索癌症患者和正常人血液中的基因组癌症信号特征。这其中就包括如今被广泛采用的甲基化策略、所谓cfDNA的片段组学以及染色体突变缺失特征等等。

在2019年的ASCO会议上，GRAIL 一口气发了好几篇poster来介绍CCGA项目的研究成果。通过CCGA的子研究，其最终选择甲基化作为首选方法来同时检测多种类型癌症并进行组织溯源。

如果你对于这些技术之间的更多细节感兴趣，Grail 最近在 Cancer Cell 发表了题为 Evaluation of cell-free DNA approaches for multi-cancer early detection 的文章，（从他们的视角）详细比较了不同技术之间的优劣，最后的结论当然甲基化技术是坠好的。

Grail 的确是目前发展最快的专注于肿瘤早筛的公司，不过它却不是第一家获得该类FDA BDD认证的企业。

首家认证但已不存在的PapGene

时间再往前回溯到2011年，来自约翰霍普金斯大学的液体活检早筛研究团队开发了一项名为SafeSeqS的NGS测序技术。

两年后，SafeSeqS 被纳入他们的一项液体活检试点研究，该测试使用常规巴氏检查中获得的宫颈液来检测子宫内膜癌和卵巢癌。

在这项研究中，使用 Papgene 方法测出了所有 24 例子宫内膜癌和 22 例卵巢癌中的 9 例，这一研究结果于2013年发表在 Science Translational Medicine。

2015 年，团队中的 Papadopoulos, Kinzler 和 Vogelstein 三个人在约翰霍普金斯风险投资公司(JHTV)的帮助下，成立了一家名字就叫做 Papgene 的初创公司并计划将这项技术商业化。

与此同时，三位创始人再接再厉，开发了另一个多种类型的癌症液体活检技术 CancerSEEK。

2018年初，发表在 Science 杂志上的一项研究对 CancerSEEK 的八种癌症类型检测效果进行了分析，发现它对卵巢、肝癌、胃癌、胰腺和食管癌癌的特异性超过99%，敏感性则从69%到98%不等。

随后，2018年8月8号，PapGene 宣布 FDA 基于其产品同时检测卵巢癌和胰腺癌的能力，正式授予 PapGene Blood-Based Cancer Test BDD 认证（uses a combination of circulating tumor DNA and protein biomarkers to detect cancers in average-risk, asymptomatic individuals over the age of 65）。

嗯，PapGene 就是公开可查第一个获得该项认证的泛癌种早筛产品了。

不过，一年后，随着 CancerSEEK 的影响力扩大和产品日渐成熟，PapGene 这家初创公司最终改名为 Thrive Earlier Detection Corp 并完成首轮1.1亿美元融资，同时获得了CancerSEEK 和 SafeSeqS 的商业授权。曾在 Foundation Medicine 担任了5年 COO 的Steven J. Kafka 成为了 Thrive 首任CEO兼执行主席。

2020年4月，Thrive 和约翰霍普金斯大学的研究人员宣布有9911名没有癌症证据或病史的女性接受了基于 CancerSEEK 检测，检测到26种未诊断的癌症，而这项发表在Science 名为 DETECT-A 的研究在其官方报道中被称为首次将液体活检血液测试用于这一目的。

三个月后，2020年8月 Thrive 宣布再融资2.57亿美元，再三个月，Exact Sciences 宣布以超过 21.5 亿美元的价格收购 Thrive，并在2021年初正式完成了这一收购。

从 Papgene 到 Thrive 再到 Exact Sciences，这也就是为什么在文章开头的那幅图里，CancerSeek 目前是 Exact Sciences 的技术，以及我提到的某种意义上说 FDA BDD 认证的三家公司和泛癌种早筛产品都在那两幅图里。

这里可以多说几句的是。

同样在 2020 年， Exact Sciences 还以4.1亿美元收购了另外一家从高校走出的癌症检测公司 Base Genomics，其核心DNA甲基化检测技术 TAPS 由牛津大学 ludwig 癌症研究中心的华人科学家 Chunxiao Song 团队开发。Base Genomics + Thrive 也就构成了Exact Sciences如今的 MCED 基础。

如果再多说一句。

我博士实验室的一位大牛师姐此时正在 Song lab 做博士后，继续优化开发基于 TAPS 的扩展方法。

世界就是这么小。

和早筛产品技术无关的一点评论

GRAIL 和 Thrive 两家公司，如今前者被 illumina 收购保持独立运营，后者被 Exact Sciences 收购。其实，肿瘤NGS领域的另一家头部公司 Foundation Medicine 也早在2018 被 Roche 完全收购并成为其独立子公司（之前是主要股东）。

在肿瘤NGS检测这个领域，国外最近几年不少公司的结局肉眼可见：小公司被大公司收购，大公司被药企巨头收购，下游厂商被上游供应商收购。 国内同类型公司未来两三年是否会出现比较大的格局变动，也值得持续关注。

另外，上文提到的 Steven J. Kafka 也是个神奇的公司领导人。

他在 Foundation Medicine 担任五年 COO 之后，FMI 被 Roche 收购，随后在ArcherDX 担任了2年执行主席之后这家公司被 Invitae 收购，紧接着加入的 Thrive 在他当了两年多执行主席之后又被 Exact Sciences 收购。嗯，易被收购体质？

关于 FDA Breakthrough Device Designation

以上，我们大致了解了 FDA BDD 认证的前两家泛癌种早筛公司，另一个还没有解决的小好奇就是 FDA Breakthrough Device Designation 本身。

作为 Expedited Access Pathway (EAP) 项目的一部分，FDA于2016年建立了 Breakthrough Devices Program 突破性设备计划。

如果想要申请 FDA BDD，你的产品需要满足一个必要条件和另一个四选一的补充条件。

必须要满足的一个条件是：该设备可以为威胁患者生命或不可逆转影响患者健康的疾病提供更有效的治疗或诊断。

必须要满足的补充条件（至少四选一）包括：

代表着突破性技术
没有已获批准或通过的替代品存在
与现有已获批准或通过的替代品相比具有明显的优势
设备的可用性符合患者最佳利益

如果你认为自己的产品符合上述1+1条件，就可以在递交 Marketing Submission 之前的任意时间递交 Breakthrough Designation 申请。所谓的 Marketing Submission 包括为了在美国上市递交的 premarket approval (PMA), premarket notification (510(k)) 和 De Novo classification request。

如果你的产品通过 FDA BDD 的认证，目前看来最主要的优势是在后续申请 510k 和 De Novo submissions 会比非BDD认证设备的优先级更高，且时间也会略短一些。此外，如果一个医疗设备通过了该认证，也可能在美国医疗保险报销中获得一定优势。

然后，似乎也就没有其它更直接的了？

那，目前获得了 FDA BDD 认证的设备有多少呢？

根据 FDA 官方数据，截至2022年9月30日，FDA 的 CDRH 和 CBER 已经批准了 728 个突破性设备认证。

不过需要特别注意的是，在上市授权之前 FDA 通常不会公开披露是否有厂商提交了设备突破性认定请求或 FDA 是否批准/拒绝了该请求，除非厂商决定主动向公众提供这些信息。也就是上文我们介绍的两家公司及产品，仅仅是在自愿披露原则下企业自行公开的可查询结果。

细看过去，FDA BDD 认证似乎和最后能否获得市场授权之间，也并没有体现出特别直接的关系。

过去在这 728 个突破性认定设备中，目前也仅有56个真正获得了market authorization。其中包括 FMI 的 Foundation CDx、Foundation liquid CDx；Guardant 的 Guardant360 CDx，emm，都是老几位了。

所以，获得 FDA BDD 认证确实是有意义的一步，时间放长一点看，更准确的说是有意义的起步。

最后留一个无奖竞猜，如果去掉「多癌种」这个定语，其实国内也有其它公司早筛产品得到了 FDA BDD 认证，它是？

以上就是本次会员通讯的全部内容，下次再见啦～

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