ixxmu
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1 year ago STAT调控肿瘤能量代谢 by 闲谈 Immunology
肿瘤发生过程中伴随着各层面的代谢重塑，通过生物能量途径，肿瘤细胞能够获取维持自身发展的基础条件。
信号转导及转录激活因子（STAT）调控靶基因转录，能够响应各类细胞因子信号，参与调节肿瘤细胞的能量代谢过程，调节肿瘤进展、治疗耐药。
能量代谢
糖酵解
Warburg效应是肿瘤细胞的糖代谢特征，是在有氧环境下进行糖酵解。STAT信号通过上调MYC、HIF基因的表达，驱动肿瘤细胞发生有氧糖酵解。
STAT3、STAT5是促进有氧糖酵解的主要信号。
STAT3
PKM（编码丙酮酸激酶M2/PKM2）； HK2（编码己糖激酶2/HK2）； SLC2A1（编码葡萄糖转运蛋白GLUT1）； SLC2A3（编码GLUT3）；
ENO1（编码烯醇化酶ENO1）
其中PKM2是糖酵解的最后一步，但同时也能充当转录共激活因子来上调糖酵相关基因，如MYC、SLC2A1、LDHA、PDK1、HK1、PKM等基因的表达。
此外PKM2还能够与多种STAT产生互作，参与调节肿瘤进展。
PKM2能够诱导肿瘤细胞中的STAT3发生酪氨酸磷酸化，进一步增加葡萄糖代谢和肿瘤进展。而且激活的PKM2还可以使JAK-STAT3通路介导的肿瘤自噬水平下降。
白血病抑制因子（LIF）-STAT3通路促进肿瘤进展，但STAT3也抑制LIF受体诱导的SLC2A1，从而抑制KRAS突变的胰腺肿瘤和肺癌细胞中的糖酵解。
STAT5
酪氨酸磷酸化的STAT5（pSTAT5）是HIF2α的转录因子，能通过诱导糖酵解上调葡萄糖相关基因代谢。
PKM2中Ser202磷酸化后可以促进其核定位和激活STAT5，加速肿瘤细胞生长。
Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3.
氧化磷酸化
线粒体内发生的氧化磷酸化与Warburg效应相反，能够为肿瘤细胞的高速长、增殖提供所需能量。
而STAT除在核内调控代谢外，还会向线粒体易位调节线粒体能量产生。
STAT3
STAT3的Ser727位点磷酸化（STAT3-pSer727）后通过与线粒体电子传递链（ETC）中的GRIM19互作后向线粒体易位，在活化后能够增强ETC复合物的活性、促进线粒体呼吸，增加ATP的合成，减少生ROS、乳酸和耗氧量。
STAT3发生赖氨酸乙酰化后，可以与丙酮酸脱氢酶复合物的E1亚基（PDC-E1，即丙酮酸脱氢酶）结合，通过将丙酮酸转化为乙酰辅酶A连接糖酵解和TCA循环，促进糖酵解转化为氧化磷酸化。
STAT5
PDC-E2（二氢硫酸转乙酰化酶）能够与STAT5核DNA结合位点相互作用，充当pSTAT5的共刺激因子。
而STAT5参与细胞核与线粒体之间的代谢串扰，线粒体内STAT5A会破坏PDC的完整性，并在缺氧条件下抑制其活性，还会在肿瘤细胞刺激下促进氧化磷酸化转化为有氧糖酵解，最终促进肿瘤生长。
Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3.
ROS
ROS是氧化磷酸化的重要产物，其生成量增加是肿瘤细胞恶性转化的重要代谢特征，但大量生成的ROS同时也会导致肿瘤细胞死亡，其对肿瘤细胞的双重作用受到STAT调控。
而且STAT在调控ROS的促癌和抑癌过程中，本身也会受到ROS的调节。
（STAT→ROS→STAT）
STAT1
高水平的ROS能够促进JAK2发生磷酸化（pJAK2)，通过pJAK2-STAT1信号介导肿瘤细胞的抗凋亡作用。
同时STAT1还参与ROS清除剂NQO1的生成，因此抑制STAT1信号可以减弱NQO1活性，导致ROS水平升高产生，诱导肿瘤细胞死亡。
STAT3
高水平的ROS通过pJAK3-STAT介导肿瘤细胞的抗凋亡作用。
STAT3对谷胱甘肽（GSH）的合成至关重要，阻断STAT3会大幅度降低GSH而增加ROS的水平，导致细胞发生氧化性DNA损伤和死亡。
STAT5
STAT5介导的NOX4转录激活增加ROS的产生，如上面提及，通过pJAK2-STAT1/STAT3/STAT5促进肿瘤进展。
而STAT5信号激活后会减弱ROS清除剂过氧化酶、谷氧还蛋白的氧化防御，这与STAT1信号激活后的效应相反。
Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3.
NAD+
NAD+作为氧化还原反应中的辅酶在能量代谢中必不可少，其表达水平会随着人类年龄增长而降低，并与癌症发病率正相关。
STAT3
伴随NAD+水平的降低会诱导IL-6的分泌增加，IL6-STAT3信号可以诱导EMT，维持肿瘤的干细胞特性。
但同时，衰老也是一种肿瘤抑制机制，NAD+水平下降会使肿瘤细胞线粒体产能不足而影响增殖。为了弥补这种改变，STAT3还通过参与氢化物转移复合物的代谢循环催化NADH中H+向NADP+转移，促进NAD+再生。
推荐阅读：《肿瘤细胞衰老与抗肿瘤免疫》
STAT5
在BRAFv600e突变黑色素瘤细胞中，STAT5诱导NAMPT表达水平升高，增加了NAD+生物合成，最终通过STAT1-INFγ信号促进肿瘤细胞表达PD-L1，使细胞毒性CD8+T细胞功能降低。
Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3.
小结
Warburg和氧化磷酸化是两个相互排斥的代谢过程，但STAT能够以直接和间接的方式对二者进行调控，通过增强胞质中糖酵解和线粒体内氧化磷酸化的，维持其存活、增殖、侵袭、转移。
Li YJ et al. STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3.
Igelmann S et al. A hydride transfer complex reprograms NAD metabolism and bypasses senescence. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3848-3865.e19.
https://mp.weixin.qq.com/s/JSRB2mzd3jM37SwRd6r4ng