白话孟德尔随机化

白话孟德尔随机化 by 生信菜鸟团

孟德尔随机化，是大势所趋还是灌水区？

在Web of science以Mendelian randomization为关键词进行检索，发现孟德尔随机化相关研究从2020年进入持续走高的状态，2023将将过半，发文数量已经超过500篇……

从1985年至今，一共有5037篇相关研究，数量上看，该领域文章数量尚未到达饱和？

高被引论文158篇，7篇热点论文。如果想要快速入门孟德尔随机化，可以从读这7篇文献入手~

孟德尔随机化，跟RCT有什么关系呢？
哪个证据等级更高呢？

我们先来看看孟德尔随机化到底是个什么东西——

孟德尔随机化脱胎于孟德尔第二定律，是指利用非实验数据中的遗传变异来推断暴露对结果的因果效应。【非实验性数据包括所有的观察性研究，包括横断面和纵断面、队列和病例对照设计--任何研究都没有研究者实施的干预】

使用 "暴露 "一词指假定的因果风险因素。它可以是一个生物标志物，一个人体测量指标，一个饮食或生活方式因素，或任何其他可能影响结果的风险因素。

通常情况下，结果是疾病，在方法上没有限制，什么结果都可以被考虑。

在设计上，通过以下的图可以看到，除了随机化的实施不一样，其他的流程和RCT别无二致。

为什么要选择genetic variant作为工具变量呢？

一个人的基因变异是从他们的父母那里继承来的，因此他们的分配并不是完全随机的。例如，如果一个人的父母都没有携带某种特定的基因突变，那么这个人就不会携带这种突变。在现实的条件下，基因变异在人群中的分布可以被视为随机分布。

事实上，即使没有孟德尔的遗传定律，随机交配也能确保遗传变异的分布不受混杂因素的影响。

由于个体的基因型在受孕时就已确定，无法改变，因此不存在疾病改变个体基因型的反向因果关系，因此孟德尔随机化可以推断因果，而RCT只能表述为相关。

孟德尔随机化的理念是找到一个与暴露相关的genetic variant，但与任何其他影响结果的风险因素无关，并且不直接影响结果。这意味着genetic variant与结果的任何关联必须通过其与暴露的关联来实现，因此意味着暴露对结果存在因果的效应。

什么情况下孟德尔随机化的工具变量是合适的呢？

需要符合三个假设：

the variant is associated with the exposure
the variant is not associated with the outcome via a confounding pathway
the variant does not affect the outcome directly, only possibly indirectly via the exposure.

通俗的意思就是：

IV，即工具变量（SNPs）要与暴露因素强相关，这可以从三个指标来考核：p值，F统计量，R^2[表示IV解释暴露的程度]。

此外，进行这部分IV与结局的相关性计算时，p值要大于0.05，这意味着IV不能直接与结局存在相关性。

在考虑暴露与结局的相关性时，还要考虑混杂因素对因果推断的影响。

举个例子，前两天哈佛医学院的一项动物实验研究发现，氧气限制可以延长50%寿命，也就是说生活在青藏高原会更长寿？事实如此吗？这个时候的混杂因素就是高原地区的医疗水平。【它与结局事件、暴露因素有关，但又不是暴露/处理因素与结局事件的中间变量】

什么情况下可以选择做孟德尔随机化呢？

不确定先有鸡还是先有蛋，比如，到底是抑郁导致肺癌还是肺癌导致了抑郁？
暴露因素难以测量，或者花费昂贵。例如，水溶性维生素等生物标志物的检测金标准可能成本太高，大样本无法承受，或者空腹血糖的测量需要隔夜空腹，可能不现实。

参考文献【7篇热点论文】

Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using mendelian randomisation (STROBE-MR): explanation and elaboration. BMJ. 2021;375:n2233. Published 2021 Oct 26. doi:10.1136/bmj.n2233
Bouillon R, Manousaki D, Rosen C, Trajanoska K, Rivadeneira F, Richards JB. The health effects of vitamin D supplementation: evidence from human studies. Nat Rev Endocrinol. 2022;18(2):96-110. doi:10.1038/s41574-021-00593-z
Sanderson E, Spiller W, Bowden J. Testing and correcting for weak and pleiotropic instruments in two-sample multivariable Mendelian randomization. Stat Med. 2021;40(25):5434-5452. doi:10.1002/sim.9133
Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology Using Mendelian Randomization: The STROBE-MR Statement. JAMA. 2021;326(16):1614-1621. doi:10.1001/jama.2021.18236
Carter AR, Sanderson E, Hammerton G, et al. Mendelian randomisation for mediation analysis: current methods and challenges for implementation. Eur J Epidemiol. 2021;36(5):465-478. doi:10.1007/s10654-021-00757-1
COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature. 2021;600(7889):472-477. doi:10.1038/s41586-021-03767-x
Grant WB, Boucher BJ, Al Anouti F, Pilz S. Comparing the Evidence from Observational Studies and Randomized Controlled Trials for Nonskeletal Health Effects of Vitamin D. Nutrients. 2022;14(18):3811. Published 2022 Sep 15. doi:10.3390/nu14183811

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白话孟德尔随机化 #3615

白话孟德尔随机化 by 生信菜鸟团

参考文献【7篇热点论文】