免疫系统6个关键激酶家族

[ixxmu]

https://mp.weixin.qq.com/s/sqdWUzQVePLWtW0q5PgNaA

[ixxmu]

免疫系统6个关键激酶家族 by 闲谈 Immunology

JAK家族激酶

JAK（包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2）与缺乏RTK活性的I型和II型细胞因子受体结合，传导信号。

JAK-STAT信号通路是细胞因子广泛使用信号通路（60个细胞因子共用的信号通路），广泛参与T细胞、B细胞激活，增殖，分化，细胞毒性等。

Mol Cancer Ther. 2022

通过抑制JAK激酶活性，从而阻断致病性细胞因子信号，是炎症性疾病药物开发的重要方向，已经获批特应性皮炎等适应症。

Allergologie select 2021

SYK家族激酶

SYK是一种非受体酪氨酸激酶，对FcR和BCR信号传导至关重要，其功能类似于TCR信号传导中的同源蛋白酪氨酸激酶ZAP70。

Platelets, 2023

SYK抑制剂fostamatinib目前被批准用于治疗免疫性血栓性血细胞减少症。在这种自身免疫性疾病中，自身反应性IgG通过巨噬细胞SYK依赖性FcγR介导的吞噬作用，靶向并破坏血小板。

SYK家族抑制剂已被提议用于治疗难治性慢性荨麻疹，这是一种IgE介导的过敏反应，其中肥大细胞上IgE的高亲和力FcR的交联导致组胺，白三烯，前列腺素和细胞因子的产生。

SYK抑制剂GSK-2646264已完成治疗难治性慢性荨麻疹（NCT02424799）和皮肤狼疮（NCT02927457）的I期临床试验。

TEC家族激酶

TEC家族的非受体酪氨酸激酶包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），TEC蛋白酪氨酸激酶，IL-2诱导的T细胞激酶（ IL-2-inducible T cell kinase，ITK）和酪氨酸蛋白激酶TXK（也称为RLK）等。

BTK是目前TEC家族药物开发最成功的激酶，包括百济神州等多家药企上市了相关药物。

Immunology. 2021

BTK在BCR的信号传导中起着至关重要的作用，激活PLCγ，通过下游第二信使IP3和DAG，传导信号，最终激活基因转录。

在T细胞中，这种活动由ITK，TEC和TXK共享，ITK起主要作用。

除了在BCR信号传导中众所周知的作用外，BTK还参与趋化因子受体，Toll样受体，NLRP3炎症小体和先天免疫细胞中的多种FcR的下游信号传导。

Immunology. 2021

受体酪氨酸激酶

受体酪氨酸激酶（RTKs）是一组膜结合受体，在细胞的正常功能中发挥重要作用。它们作为信号转导器，通过磷酸化关键的细胞内底物蛋白上的酪氨酸残基等来传导信号，调节各类细胞（含免疫细胞）增殖、分化、代谢、迁移等方式，积极参与维持细胞内稳态。

RTKs的突变或异常激活是各种癌症进展的促成因素，因而已是靶向治疗的主要靶点。

Oncogene (2021) 40:4079–4093

PDGFR（platelet-derived growth factor receptor-α）抑制剂尼达尼布（nintedanib），被批准用于治疗特发性肺纤维化，减少了肺成纤维细胞不受控制的增殖和成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，肌成纤维细胞将细胞外基质沉积等。尼达尼布可防止促纤维化巨噬细胞极化和巨噬细胞极化标志物CCL18的表达。

CSF1R在单核细胞、组织驻留巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞中表达，并由巨噬细胞CSF1和IL-34激活。CSF1R 信号传导也与类风湿性关节炎 （RA）、肌萎缩侧索硬化症和移植物抗宿主病 （GVHD） 有关。CSF1R 拮抗抗体 axatilimab 已完成治疗慢性 GVHD 的小型 I/II 期临床试验。

受体丝氨酸-苏氨酸激酶

丝氨酸-苏氨酸受体激酶属于一个大家族，包含多个配体受体，例如TGFβ。TGFβ在先天性和适应性免疫中具有广泛的作用，它还参与纤维化和细胞外基质的产生。TGFβ受体激酶抑制剂vactosertib（EW-7197）和galunisertib（LY2157299）已被用于治疗癌症，galunisertib被批准用于治疗特发性肺纤维化（EMA，加拿大）。小分子pirfenidone也被许可用于治疗特发性肺纤维化，部分通过其抑制TGFβ产生的能力起作用。

ABL 激酶

激酶的选择性靶向首次是在 2000 年代初完成的，伊马替尼被批准用于治疗慢性粒细胞白血病 （CML）。

伊马替尼选择性靶向与大多数CML患者染色体易位产生的融合蛋白BCR-ABL。

第二代ABL激酶抑制剂（尼罗替尼和达沙替尼）解决伊马替尼耐药性。与伊马替尼相比，达沙替尼对 ABL 的特异性较低，并且对 SRC 家族激酶具有活性，但相反，对 ABL 激酶结构域突变的耐受性更高。然后开发了第三代抑制剂（帕纳替尼和博舒替尼）以克服ABL T315I突变。

在免疫系统中，伊马替尼对淋巴细胞，肥大细胞和巨噬细胞有影响，抑制导致促炎细胞因子分泌的信号转导途径。除此之外，伊马替尼的后期临床研究还启动了用于治疗COVID-19等。

其他

IL-1受体相关激酶4（IRAK4）是IL-1受体和肿瘤坏死因子（TNF）家族细胞因子以及Toll样受体（TLR）下游的重要信号转导分子。

人类的IRAK4缺乏症与对化脓性细菌感染的易感性有关，但这种易感性往往会随着年龄的增长而降低。

在临床前模型中开发和测试了多种IRAK4抑制剂，包括zimlovisertib（PF-06650833）和zabedosertib（BAY1834845），它们正在多种免疫介导的疾病和血液系统恶性肿瘤中进行研究，BAY1830939目前正在炎症性疾病安全性的I期试验中进行测试（NCT05003089）。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是激酶的一大家族，几乎是所有免疫受体的下游。在哺乳动物细胞中已经鉴定出三种主要的MAPK级联反应 - ERK（细胞外信号调节激酶）级联，JNK级联和p38 MAPK级联。

治疗的靶点是ERK途径中的ERK激酶和BRAF蛋白。BRAF抑制剂（如维莫非尼和达拉非尼）或联合BRAF/MEK抑制剂已被批准用于组织细胞介导的疾病以及与BRAF突变相关的黑色素瘤等癌症。然而，迄今为止，由于缺乏疗效或毒性，所有将p38 MAPK小分子抑制剂引入临床的尝试都失败了。

受体相互作用蛋白激酶 1 （RIPK1） 和 RIPK3 是 TNF 受体信号传导的下游，开始进行TNF 介导的炎症性疾病（如溃疡性结肠炎 （NCT02903966）的临床研究。然而，由于长期的非临床毒理学发现，RIPK1抑制剂SAR443060（DNL747）的开发已停止。

RHO激酶和其他相关家族成员的抑制剂是另一组具有批准疗效和新兴潜力的靶标。RHO和RAC激酶是免疫和非免疫细胞中许多不同的受体复合物的下游，包括G蛋白偶联受体和抗原受体。Belumosudil是一种含有蛋白质激酶2（ROCK2）的RHO相关抑制剂，已被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病，据报道可减少炎症细胞因子的产生，包括IL-21，IL-17和IFN-γ209。

TANK结合激酶1参与IL-1，IL-18，IL-33和IL-17的先天免疫应答，以及TLR信号传导和I型干扰素诱导;选择性TANK结合激酶1抑制剂正在开发中。

盐诱导激酶（ Salt-inducible kinases）是AMP活化蛋白激酶的一个亚家族，可由G蛋白偶联受体激活，激酶抑制剂可阻断细胞因子和趋化因子的产生。

参考文献

Ruchi P. Agashe et al,  JAK: Not Just Another Kinase,Mol Cancer Ther. 2022 December 02; 21(12): 1757–1764. doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0323

Stephan Traidl, et al,Janus kinase inhibitors for the therapy of atopic dermatitis,Allergologie select, Vol. 5/2021 (293-304) 

N. Cooper et al.Recent advances in understanding spleen tyrosine kinase (SYK) in human biology and disease, with a focus on fostamatinib   Platelets, 2023; 34(1): 1–13

Charlotte McDonald et al.The role of Bruton's tyrosine kinase in the immune system and disease, Immunology. 2021 Dec;164(4):722-736. 

Sudhesh Dev S, Zainal Abidin SA,Farghadani R, Othman I and Naidu R(2021) Receptor Tyrosine Kinases andTheir Signaling Pathways asTherapeutic Targets of Curcuminin Cancer.Front. Pharmacol. 12:772510