BJS: 第二原发癌和第一原发癌之间的Pattern：基于900万患者的Meta分析

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BJS: 第二原发癌和第一原发癌之间的Pattern：基于900万患者的Meta分析 by 珠江肿瘤

好久不见~今天给大家分享一下我们课题组新发表在British Journal of Surgery上的一篇Meta分析，我们的目的是探究第二原发癌和第一原发癌之间的联系。

第二原发癌是一个较为冷门的方向，希望可以通过我们的研究让更多人了解到第二原发癌相关的问题！

Abstract

Background: 许多第一原发癌（FPCs）的幸存者面临发展第二原发癌（SPC）的风险，这可能影响患者的预后。不同的原发癌发展特定SPC的频率不同，而SPC的发展可能与FPC密切相关。本研究旨在探讨SPC和FPC之间的相关性。

Methods: 通过对四个数据库（PubMed、EMBASE、Web of Science和PMC）进行回顾性检索和筛选，收集了关于SPC的相关文献。此外，还从Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）8 Registry数据库和NHANES数据库中收集了28个不同器官部位的SPC患者数量的数据。

Results: 总共有9,617,643例FPC患者和677,430例SPC患者被纳入了Meta分析。第一原发妇科癌和甲状腺癌的患者更容易发生第二原发乳腺癌和结直肠癌。此外，第一原发头颈癌、肛门癌和食管癌的患者更容易发生第二原发肺癌。第一原发膀胱癌和阴茎癌的患者更容易发生第二原发肺癌和前列腺癌。第二原发膀胱癌的患者占发生SPC的第一原发输尿管癌患者的56%。

Conclusions: 本研究建议对患有相关FPC的患者进行密切的临床随访、监测和适当的干预，以更好地筛查和早期诊断SPC。

Introduction

第二原发性癌症（SPC）是一种组织学上或克隆上不同的原发性癌症，发生在癌症幸存者身上并造成巨大伤害。SPC 的发病率从 2% 到 17% 不等。此外，SPC 患者的预后较差，因为这种肿瘤更有可能对癌症幸存者的长期生存造成不利影响，甚至致命。一种可能的解释是，多灶性肿瘤的增殖性和侵袭性更强，更容易转移到邻近器官。

SPC 的发生可能与第一原发癌（FPC）密切相关，并且其发生可能与第一原发癌的治疗（如手术、放疗和/或化疗）有关。此外，FPC 和 SPC 之间共同的基因突变和遗传易感性也可能起一定作用。此外，接触某些致癌物质（如烟草和酒精）也可能导致这两种癌症的发生。有趣的是，多项研究结果表明，不同的 FPCs 高频发生特定的 SPCs 。例如，第二原发肺癌和前列腺癌更有可能在第一原发膀胱癌之后高频发生。同样，第二原发头颈癌、胃癌和肺癌也更有可能发生第一原发食管癌之后。尽管许多研究报道了发生第二原发癌的器官和发生第一原发癌的器官之间可能存在关联，但仍存在争议。不同研究之间获得的结果的变异变性相对较大。例如，一些研究表明胃癌幸存者患食道、胃、小肠、结肠、胰腺和甲状腺的SPC的风险更高，患前列腺癌和乳腺癌的风险更低。而Lawniczak等人却发现，胃癌患者容易发生第二原发结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。

上述差异可能来自于样本量或种族，因此，需要一个大样本量的研究来减少小样本研究的偏倚。最近还有研究关注了特定的FPC后发生SPCs的类型和频率。例如，Goyal和同事发现皮肤T细胞淋巴细胞瘤与霍奇金淋巴瘤(标准化发病率[SIR]=15.25, 95% c.i., 7.70–22.79)，非霍奇金淋巴瘤(SIR=4.96, 95% c.i., 3.58–6.33)和黑色素瘤(SIR = 3.09, 95% c.i., 1.77–6.43)的发生风险增加有关。然而，他们只选择了一种特定的淋巴造血癌亚型作为FPC进行研究。另一项研究显示，第一原发乳腺癌后发生第二原发甲状腺癌的风险为17%，第一原发甲状腺癌后发生第二原发乳腺癌的风险为3%，该研究的局限性在于仅探讨了两个器官之间的相关性。

本研究的目的是在泛癌水平上探索FPCs和SPCs之间的模式和关联，并为不同FPCs患者的SPCs的筛查和早期诊断提供精确的临床建议。

Methods

该荟萃分析遵循了PRISMA 2009年的检查表和流程图（图1）。

Fig1：流程图

文献的选择和排除

文献的纳入遵循以下标准：在排除既往肿瘤转移和复发后诊断为独立致癌事件的既往肿瘤幸存者；文章主要关注特定FPC后的SPC类型；异时性SPC的样本量不小于30；文章为英文；全文文献。排除标准如下：研究为荟萃分析、系统回顾或病例报告；所提供的数据不完整；文章中研究的FPCs和SPCs是依据组织学或系统进行分类；文章中研究的基线人群处于家族风险（或不是一般风险）；文章使用了来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据。所纳入研究的特征见Table S1（补充表1）。

检索策略

利用PubMed、EMBASE、Web of Science和PMC四个数据库的相关文献进行了系统检索。该搜索仅限于1948年10月至2022年11月发表的研究，使用以下限制性关键词（标题、摘要）：'second primary cancer(s)'; 'new primary cancer(s)'; 'second primary malignancy(s)'; 'second primary tumor(s)'; secondary primary tumor(s)'; and 'secondary primary neoplasm(s)'。此外，还包括了1975年至2019年的SEER 8 Registry数据库和1999年至2018年的NHANES数据库的数据。两名研究人员对文献进行了独立筛选和复核，将任何分歧留给第三位研究人员进行确认。

数据提取

收集了FPC患者总数、SPC患者数量（包括其他，未知的原发癌和混杂）以及FPC和SPC器官部位的数据。将发生在同一器官中的FPCs进行合并。根据ICD-11，不属于特定器官的第一和第二原发癌部位被合并为“其他”类别。同样，当系统内单个器官的总病例数小于该系统的总病例数时，缺失的数据也被归类为“其他数据”。将各种解剖亚部位合并成器官的过程如Table S2（补充表2）所示。采用相同的方法从SEER和NHANES数据库中提取数据，SEER数据库的器官合并方法如Table S3（补充表3）所示。来自Global Cancer Observatory（GCO）2020年的数据也根据补充表S3中提供的指导进行了合并。最终，将三个来源的数据合并成一个meta队列，用于分析FPCs和SPCs的28个器官部位的pattern，包括输卵管、阴茎、尿路、骨、骨、肛门、外阴和阴道、眼睛、胆囊和胆管、小肠、肝脏、大脑、神经系统、睾丸、胰腺、食道、卵巢、肾脏、胃、膀胱、头颈部、黑色素瘤、甲状腺、皮肤、结肠直肠、淋巴造血系统、子宫、肺、前列腺和乳房。另外，有8篇纳入的文章没有包含FPC患者的总数，因此在进行发病率分析时被排除在外。

统计分析

使用R软件（版本4.1.2；http://www.r-project.org/）对所有数据进行分析，并使用MOAHIT绘制人体解剖热图。R包ggplot2和reshape2用于绘制条形图，ComplexHeatmap，circlize用于绘制热图。在使用SEER数据库计算SPC的发病率时，对于每一种FPC，以仅发生一种原发癌的患者数量和发生了SPC的FPC患者数量作为FPC的患者总数。在pattern的频率计算中，每种发生了SPC的FPC患者总数归一化为1。

Results

第二原发癌的发病率

来自206篇文章、SEER和NHANEA数据库的9 617 643例癌症患者组成了荟萃队列，其中677 430例发生了SPC，被用于研究不同器官的FPC患者SPC发病率。此外，GCO 2020的数据被用于研究第一例原发癌症的发病率。在不同的FPC器官中发生的SPCs的绝对数量如图2A所示，显示了不同的FPCs和SPCs的患者数量。如图所示，在所有FPC患者中，乳腺癌和前列腺癌患者位列第一和第二，分别为117 178和111 150。如图2B所示，SPC发生率最高的是输尿管癌患者（27.0%），其次是阴茎癌患者（17.6%）和膀胱癌患者（15.8%）。在图2C中，比较了FPCs和SPCs的发病率。尽管FPC的发病率最低（0.005‰），但阴茎癌患者SPC的发病率最高（175.874‰）。相比之下，虽然肺癌中FPC的发病率第二高（0.283‰），但肺癌患者中SPCs的发病率相对较低（24.219‰）。

Fig2：不同器官的第一原发癌发生第二原发癌的发病率

A柱状图显示了在不同的FPC器官中发生的SPC的绝对数量。B柱状图展示了不同FPCs器官中SPCs发病率的百分比。C柱状图比较了不同器官的FPCs和SPCs的发病率。

第一原发癌和第二原发癌之间的pattern

从214篇文章，SEER数据库和NHANES数据库中生成了726 019例SPC患者作为元队列来研究FPC和SPC之间的模式。如图3A所示，第一原发输尿管癌后发生第二原发性膀胱癌的频率最高，为56%。更重要的是，我们发现了三个pattern相关的显著聚类区域：以下五个FPCs之一的患者——输卵管、卵巢、甲状腺、甲状腺、子宫或外阴和阴道——更有可能发生第二原发乳腺癌和第二原发结直肠癌；第一原发膀胱和阴茎癌更有可能发生第二原发前列腺癌或肺癌；发生在食道、头、颈部或肛门的FPCs患者发生第二原发性肺癌。此外，每个系统的FPC都有发生生殖系统、消化系统或呼吸系统的SPC的高趋势（图3B）。

肺（14.18%）是发生SPC最常见的部位，其次是结肠直肠（11.69%）和前列腺（9.66%）。然而，肺癌在所有发生了SPC的FPCs中所占比例较低（3.39%）。乳腺（16.29%）和前列腺（16.06%）是FPCs比例最高的器官部位，皮肤（13.13%）排名第三。前列腺癌、乳腺癌和结肠直肠癌在FPCs和SPCs中均有较高分布，表明它们FPCs和SPCs均好发（图3C）。

Fig3：第一原发癌和第二原发癌之间pattern的描述性分析

A该热图基于28个器官位点，用渐进色显示了特定FPC患者发生不同器官的SPC的占比。B该热图是在将器官组合成系统后绘制的。C人体解剖热图显示了在所有发生SPC的FPC患者中，第一原发癌和第二原发癌在不同器官的分布。

Discussion

本研究采用了726 019例SPCs患者的荟萃队列，纳入了多达28个FPC位点，对SPCs和FPCs之间的相关性进行了系统和泛癌性的研究，发现了多个流行病学的FPC器官聚集。其中，子宫、卵巢、甲状腺、输卵管、外阴和阴道的FPC患者更容易发生乳腺和结肠直肠的SPC。此外，第二原发肺癌更常发生在头颈部、肛门和食道的FPCs患者中；膀胱和阴茎的FPCs更容易发生第二原发前列腺癌和肺癌。另一个有趣的结果是，在发生了SPC的第一原发输尿管癌患者中，第二原发性膀胱癌的发生率高达56%。

观察到的甲状腺和四个妇科器官FPCs患者高频发生第二原发乳腺癌和结肠直肠癌可能与遗传易感性、FPC后激素和放疗（RT）的影响有关。遗传易感性已被证实和子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和结肠癌之间的联系有关。错配修复（MMR）基因突变经常在被诊断为结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌其中两种原发癌症的女性中观察到，而BRCA1和BRCA2基因突变也在卵巢癌和乳腺癌患者中找到。同样，在甲状腺癌和乳腺癌中也发现了遗传性易感性。具体来说，已经有研究表明，在考登综合征中，PTEN基因可以使个体更易同时患甲状腺癌和乳腺癌。乳腺癌与输卵管癌和外阴/阴道癌之间是否存在遗传易感性尚不清楚，但研究表明p53、HER-2/neu和c-myc在原发性输卵管癌中过表达。相比之下，在雌激素受体阳性乳腺癌的发生中，会激活HER-2/IGF1-R信号通路，随后稳定致癌基因c-myc，进而上调PGC-1β表达，导致雌激素相关受体alpha（ERRα）过表达，导致乳腺癌细胞的增殖。因此，遗传易感性也可能在输卵管癌和乳腺癌之间的关联中发挥作用。在本研究中，遗传易感性在四个队列亚群中得到了很好的验证。一个队列中的子集显示，有癌症家族史的卵巢癌患者发生同一位点的第二原发癌的RR值几乎是没有癌症家族史的患者的两倍，特别是结肠（4.95 [3.03-8.09] vs 2.00 [1.63-2.47]），肺（3.32 [1.88-5.84] vs 1.45 [1.16-1.83]）和乳腺（2.08 [1.58-2.73] vs 1.01 [0.88-1.15]）；但是非卵巢癌患者在有无癌症家族史的RR值上差距不大（1.66[1.54-1.74] vs 1.38[1.24-1.54]）。另外，68.8%的发生了第二原发癌的乳腺癌患者有癌症家族史，且发生第二原发卵巢癌的风险最高（6.28 [4.50-8.75] vs 1.49[1.34-1.65])。这一观点在其它子集中得到了证实；乳腺癌家族史很可能增加第一原发乳腺癌患者发生卵巢癌和子宫内膜癌的风险，SIRs分别为2.0和1.8。另外，家族性结直肠癌特别是典型的遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）会极大增加第二原发子宫内膜癌的风险相关。因此，临床医生在诊断上述特定的第一原发癌的时候，应重点记录患者的癌症家族史，并作为预警信号，为后续的筛查，干预和调整提供可能。

同时，第一原发癌后的RT也可能成为原因。有研究表明，与普通人群相比，接受了放疗的宫颈癌患者即使在随访四十年后，患第二原发癌的风险依然是增加的，包括结直肠，肛门，卵巢，子宫和其他盆腔脏器。另一研究发现接受放疗的第一原发子宫内膜癌的患者最易发生胃肠道第二原发肿瘤，且发生率几乎是观察组的两倍。因此，考虑到妇科器官与结直肠在解剖学上的临近性，第二原发结肠癌的发生可能与第一原发妇科癌的放射性治疗相关。

发生在食道、肛门和头颈部的FPCs更有可能发展为第二原发性肺癌，可能是致癌物代谢相关的遗传多态性、吸烟和FPC后放疗结合的结果。研究表明，年轻的头颈部癌症患者的术后放疗与第二原发性肺癌的风险增加有关(RR, 1.67；95% c.i., 1.18-2.34)。然而，由于RT仅占所有治疗相关SPCs的5%左右，吸烟和遗传多态性可能发挥更突出的作用。许多研究表明，吸烟是食道癌、肛门癌、头颈部癌共同的风险因素。然而，吸烟对肛门癌风险的影响似乎仅限于绝经前妇女，机制分析表明，吸烟可能通过其抗雌激素作用参与了女性肛门癌的发展和进展。研究表明吸烟增加了第一原发食管癌和头颈部癌患者发生第二鳞状细胞癌的风险，而这可能与“现场癌变”现象有关。这是一个由Slaughter等人在1953年提出的经典理论，他认为整个上呼吸消化道的鳞状上皮细胞长期暴露在某些致癌因素下。会使得遗传物质在整个区域发生变化，并最终导致致癌区域的形成。然而，吸烟并不能完全解释相同环境因素下的个体癌症易感性，因此遗传因素，如单核苷酸多态性（SNPs），也可能发挥作用。细胞色素p450（CYP）和谷胱甘肽-s-转移酶（GST）参与了烟草中多环芳烃（PAH）、芳香胺等致癌物的代谢。其中，CYP基因超家族负责多环芳烃代谢的第一步，诱导其从前致癌物转化为活性致癌物。随后，GST使致癌物转化为亲水物质，以促进排泄。大约10%的白种人具有高度可诱导的CYP1A1酶表型，这会使得吸烟者患支气管、喉癌和口腔癌的风险增加。一项大型回顾性研究表明，CYP和GST的多态性与吸烟相关的肺癌（鳞状细胞癌）、食道癌以及头颈部癌的风险增加有关。此外，CYP1A1/GSTM1 0/0基因型的组合似乎使任何种族的吸烟者处于更高的癌症或DNA损伤风险，这可能是通过基因-基因相互作用导致DNA加合物的积累。这些研究，虽然不涉及SPC，但暗示了多种癌症之间的遗传联系。Rydzanicz等人发现，携带CYP1A1基因型*1/*4和等位基因*4的头颈部鳞状癌患者发生多发性原发癌的风险分别为4.1倍和2.6倍。此外，另一研究表明，第一原发食管腺癌更有可能发展为第二原发头颈部癌或肺癌，而不是胃癌。这些间接证据，结合“现场癌变”理论和致癌物代谢相关的遗传多态性，似乎表明基因-基因相互作用和基因-环境相互作用可能参与了第一和第二原发癌症之间的pattern。

发生在膀胱和阴茎的FPCs患者更有可能发生第二原发前列腺癌或肺癌，可能与N-乙酰转移酶（NAT）2基因型和吸烟史有关。膀胱癌和前列腺癌之间的联系一直备受关注，研究表明，快速型NAT2基因型与发生双重癌症的高风险有关，可能是由于NAT2对致癌胺起到了代谢激活作用；致癌胺存在于香烟烟雾和其他各种外源性致癌物中，导致了双重癌症。前列腺癌患者的膀胱癌发病率不像膀胱癌患者的前列腺癌发病率那样高，可能是膀胱癌在普通人群中没有前列腺癌更常见，而且膀胱癌患者随后常规接受前列腺特异性抗原（PSA）筛查，而没有膀胱癌症状的前列腺癌患者很少接受随后的膀胱镜检查的原因。吸烟史也与膀胱癌后的第二原发肺癌的发生有关，因为戒烟的时间越长，患第二原发肺癌的风险就越低。膀胱癌的确诊应该被认为是敦促患者戒烟的好机会。由于原发性阴茎癌相对罕见，对阴茎癌后SPC发展的研究仍较少。然而，研究证实，任何形式的烟草都是患阴茎癌的一个危险因素。考虑到吸烟对前列腺癌和肺癌的影响，阴茎癌后第二原发前列腺癌和肺癌的高频率发生可能与吸烟有关。

第二原发膀胱癌在第一原发输尿管癌后发生率较高（56%），其机制尚不清楚，可能与上尿路上皮癌的克隆起源、腔内播种和输尿管癌的治疗有关。输尿管癌和膀胱癌均从属于上尿路尿路上皮癌（UTUC），其特征是在整个泌尿生殖道中发生同时性或异时性的多灶复发。至于UTUC和相应的膀胱尿路上皮癌（UCB）是来自于同一祖细胞，还是在“致癌打击”后独立发展，研究表明UTUC和UCB可能存在克隆相关，可能是由于肿瘤细胞的播种。第二原发膀胱癌是否与上尿路上皮癌的手术治疗有关仍有争议。一些研究表明，第二原发性膀胱癌发生在膀胱袖带切除术的切除处或附近。然而，其他研究表明，在手术部位和非手术部位之间的复发率似乎没有显著差异。多次复发是较差的肿瘤生存率的重要危险因素，因此临床医生应关注第二原发膀胱癌的预防和早期诊断。

放疗诱导的第二原发癌通常被考虑是在一个至少5年，但通常为15-20年的潜伏期后，且组织学类型的肿瘤与在照射视野内（或接近）发生的第一个肿瘤不同时。由于有多种因素会使患者易发生第二原发癌，放疗对第二种恶性肿瘤的发生率的影响很难单独估计。一项泛癌研究发现有几种接受放疗的第一原发癌类型显示出较高的第二原发癌的发病率，包括小肠腺癌、小细胞肺癌、前列腺腺癌、膀胱移行细胞癌、浸润性导管乳腺癌、浸润性小叶性乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，但这种组织特异性的产生机制尚不明确。除此以外，更高的辐射剂量暴露与更低的年龄也是放疗后第二原发癌发生的危险因素。

激素相关的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、睾丸癌、卵巢癌和甲状腺癌；而激素受体基因的突变可能是更直接的原因。激素替代疗法（HRT）可能会增加患者癌症发生的风险。有证据表明，当女性使用激素替代疗法时，患乳腺癌或子宫内膜癌的风险增加，而该风险随着使用时间的增加而增加。同时，针对激素的治疗也可能会使FPCs的患者受益。例如，雄激素剥夺疗法可以通过减少睾酮和雄烯二酮在性腺外转化为雌激素，降低第一原发前列腺癌患者发生第二原发肺癌的风险。另外值得一提的是，雌激素对于女性患者发生第二原发结肠癌具有保护作用，雌激素类似物在体外试验中可以抑制LoVo（人结直肠癌细胞株）的生长；当女性绝经后，第二原发结直肠癌的发病率逐渐上升，在15-20年后与男性相同。

结果表明，暴露于致癌物，遗传易感性，激素，和第一原发癌后的治疗可能是本研究中第一原发癌和第二原发癌之间pattern的潜在因素。它们中没有一种可以单独解释第一原发癌后特定第二原发癌的发生，但有证据表明它们之间可能存在相互作用。例如，早期绝经会降低60%（95% CI 20% to 80%）放疗相关乳腺癌的风险，这揭示了在放疗起始后，卵巢激素在促进第二原发癌发生的过程中发挥着关键作用。再比如，接受乳房切除术后放疗的第一原发乳腺癌的患者发生第二原发肺癌的风险仅限于吸烟者。

这项研究向临床医生强调，SPCs在特定癌症患者中高频发生，可能应该根据观察到的pattern进行监测。此外，在发现SPC后，相应的治疗、干预和调整应当被考虑。当FPC患者的5年生存率较高时，这一点尤为重要。例如，膀胱癌的5年生存率超过74%，而且随着治疗水平的提高，这个数字每年都在增加。由于第二原发前列腺癌和肺癌在第一原发膀胱癌和阴茎癌之后发生率较高，且可能与吸烟有关，密切的临床随访和更多的戒烟干预是必要的。对于第一原发头颈癌、食管癌和肛门癌患者，也应采用类似的策略，以减少第二继发性肺癌的发病率，并提供更长的生存期。最后，本研究发现，输卵管、子宫、外阴、阴道、甲状腺和卵巢的FPCs患者更容易发生第二原发乳腺癌和结肠直肠癌，这可能与遗传易感性和FPC后的放疗有关。因此，除了密切监测和筛查，本研究建议临床医生在对上述FPCs患者选择RT时应该更加谨慎，并且临床上应更加关注这些多重肿瘤患者的基因改变，这可能为SPCs诊断后的靶向治疗提供新的思路。

本研究的一个局限性是，所纳入的一些文章没有明确区分同步性和异时性第二原发癌，因此最终结果可能会有偏差。此外，由于需要合并大型数据集，数据颗粒度可能不够高，可能会损失一些细节。最后，本研究以解剖器官作为FPCs和SPCs的位置进行讨论，不包括组织学分类或亚器官位点，因此更深入的研究是需要的。

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