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6 months ago Cancer Cell | 加速抗癌药发现： 全面筛选近千种癌细胞系靶点 by 图灵基因
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科学家们对癌细胞进行了一项新的系统分析，报告发现了27种癌症类型的370种候选优先药物靶点，包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌。
研究人员表示，通过观察多层功能和基因组信息，他们能够对癌细胞生长和存活的原因进行公正、全面的观察。他们相信他们的工作为癌症治疗创造了新的机会，代表了新一代更智能、更有效的癌症治疗的重大进步。
在一项发表在《Cancer Cell》杂志上的研究中，来自Wellcome Sanger研究所、Open Targets和合作者的研究人员汇总了930种癌细胞系的数据，该研究名为“Acomprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells andframework for target prioritization”。然后，他们使用机器学习方法找到最有希望开发新治疗方法的药物靶点，以及最能从这些治疗中受益的患者。。这包括评估这些靶点在实际患者肿瘤中的发生情况，并将它们与肿瘤中发现的特定生物标记物以及遗传和分子特征联系起来。
Wellcome Sanger研究所和Open Targets的研究的共同主要作者Mathew Garnett博士表示，这些发现不仅使研究人员更接近于绘制出每种癌症的每一种脆弱性的完整癌症依赖图谱，而且有助于指导集中力量加速癌症靶向治疗的发展。
为了帮助每年数以百万计被诊断患有某种癌症的患者，需要基于驱动癌症的确切基因突变的新型精准药物。全世界有六分之一的死亡是由癌症造成的。然而，药物开发有90%的失败率，这使得它既昂贵又低效。
基因组中有超过20000个潜在的抗癌靶点，确定哪些靶点适合特定类型的癌症和患者是一项重大挑战。
“癌细胞系的基因筛选为基因功能和药物发现提供了信息。需要更全面的具有多组学数据的筛选数据集，以增加对遗传脆弱性进行功能绘制的机会。在这里，我们通过用多组学数据注释930个癌细胞系，构建了第二代癌症依赖图谱，并分析了来自CRISPR-Cas9筛选的分子标记与癌症依赖之间的关系。”研究人员写道。
“我们识别了驱动基因之外的依赖性相关基因表达标记物，并观察到许多由功能获得而非合成致死效应驱动的基因依赖关系。通过将临床信息依赖性标志物关联与蛋白-蛋白相互作用网络相结合，我们确定了27种癌症类型的370个抗癌优先靶点，其中许多靶点具有基于网络的证据，表明与癌症类型中的标志物存在功能联系。
“将这些靶点映射到已测序的肿瘤队列中，可以识别不同癌症类型的易处理靶点。这种靶点优先顺序图增强了对基因依赖性的理解，并确定了药物开发的候选抗癌靶点。”
通过分析癌症依赖图谱项目的可用数据，他们能够对潜在的癌症新靶点产生全面的看法。该项目涉及CRISPR技术，一次一个地破坏930个人类癌细胞系中的每个基因。
研究人员首先发现了不同癌症类型的弱点（遗传依赖性），这意味着癌细胞赖以生存的基因、蛋白质或细胞过程可以用来开发新的治疗方法。然后，他们将这些弱点与临床标志物联系起来，以确定这些疗法对哪些患者最有效。
最后，他们探索了依赖性标记物对如何融入细胞内已知的分子相互作用网络，为癌症如何破坏细胞生物学以及哪些靶点可能产生最有效的治疗方法提供了线索。
这项研究的共同主要作者、人类技术中心计算生物学研究中心的Francesco Iorio博士指出，这项工作更清楚地了解了哪些类型的癌症可能通过现有的药物发现策略来治疗，并指出了需要创新方法的领域。
他说：“通过分析有史以来最大的癌症依赖数据集，我们展示了迄今为止最全面的人类癌症脆弱性图谱——它们的‘Achilles heel’。我们确定了一份新的潜在治疗的优先靶点清单，以及哪些患者可能受益最大的线索，所有这些都是通过设计和使用创新的计算和机器智能方法实现的。”
Matthew Garnett补充道：“这项工作利用了基因组学和计算生物学的最新技术，以了解我们如何最好地靶向癌细胞。这将有助于药物开发人员将精力集中在最高价值的靶点上，以便更快地为患者带来新药。”
英国癌症研究中心的科学项目经理Marianne Baker博士解释道，两个人可能患有相同类型的癌症，但他们的疾病表现却不同。“这就是我们需要精准医疗的原因。”她强调说。
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