Cancer Cell | 张泽民课题组合作揭示结直肠癌免疫治疗响应相关的肿瘤微环境细胞类型时空动态变化规律

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Cancer Cell | 张泽民课题组合作揭示结直肠癌免疫治疗响应相关的肿瘤微环境细胞类型时空动态变化规律 by 百奥智汇

2024年7月8日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任张泽民院士课题组联合北大肿瘤医院武爱文课题组，在国际期刊Cancer Cell上发表了题为Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in Colorectal Cancer的研究论文。该研究动态追踪了结直肠癌患者在免疫治疗下原位癌灶及外周系统的时空变化，通过系统性鉴定“细胞程序”揭示了肿瘤微环境中多种细胞类型在免疫治疗过程中的协同演化规律，进一步解析了外周免疫系统对免疫治疗疗效的关键作用，建立了基线水平外周CD8+ T细胞的激活状态与患者疗效的关联，为理解免疫治疗响应差异提供了新的视角。

近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗领域取得了令人瞩目的成果。其治疗过程可激起以T细胞为核心代表的抗肿瘤反应[1,2]，这一过程还伴随着肿瘤微环境（TME）的重塑[3,4]和全身系统免疫的改变[5,6]。然而，在结直肠癌（CRC）中，这种治疗手段只在部分患者中有效，且其作用的细胞和分子机制尚不完全清楚。因此，深入理解肿瘤微环境中细胞和分子的动态变化是进一步优化现有治疗策略的重要基础。

研究团队对22名接受新辅助PD-1阻断治疗的CRC患者进行了持续追踪，通过连续多点采样，收集了共169例外周血、肿瘤和邻近正常组织样本，进而利用单细胞转录组测序（scRNA-seq）和单细胞TCR测序（scTCR-seq）技术，详细刻画了免疫治疗下动态的结直肠癌免疫图谱（图1）。

图1 研究实验设计与技术框架

通过对治疗过程中TME细胞的行为模式进行分解，研究鉴定出TME中与免疫治疗响应程度密切相关的三个协同变化的细胞程序：三级淋巴结构程序（TLS-like program）、肿瘤富集程序（Tumor-enriched program），以及组织重构程序（Tissue-reconstruction program）（图2）。伴随治疗过程，两组响应患者中皆显示出三级淋巴结构相关的信号增强。此外，完全响应者中组织重构程序信号增强，提示逐渐趋于正常化的组织结构。而部分响应者显示出逐渐增强的肿瘤富集相关信号，反应出治疗引起的抗肿瘤免疫激活。

其中，研究者关注到耗竭T细胞在细胞程序中的突出作用，并通过TCR追踪的方式鉴定出肿瘤特异性CD8⁺ T细胞群体(Ttr-like cells)。在基线水平该类群丰度更高的患者普遍显示出在免疫治疗后更优的疗效。通过对这一细胞类群亚型的进一步刻画，研究者观察到在治疗后，完全响应的患者中终末耗竭亚群（Text）丰度降低，转而积累了更多具有前体特征亚群（Texp），而部分响应患者中则仍能观察到大量Text（图2），提示PD-1阻断治疗在不同程度响应患者中对Ttr-like细胞耗竭过程的阻断效果存在差别。

除此之外，研究者还关注到外周循环在免疫治疗过程中的参与。通过与外周循环中T细胞的克隆共享分析，研究者区分出Ttr-like类群中潜在的新浸润入肿瘤组织的亚群（blood-associated Ttr-like cells）。这些细胞表型上尚未完全耗竭，且在不同响应组间的丰度存在显著差异（图2），提示它们可能参与了TME中的抗肿瘤反应，并在免疫治疗中发挥了重要作用。

考虑到系统免疫与TME在免疫治疗下的紧密关联，研究者进一步对外周血中富集的Ttr-like细胞亚群进行了差异表达分析，在循环CD8⁺ T细胞中鉴定出一组与MHC II相关的基因指标，可以在治疗前有效预测治疗响应（图2）。这一发现为预测PD-1阻断治疗疗效提供了新的分子标志物，有望在临床实践中进一步推动个体化医疗方案的制定。

图2 研究的主要发现

综上，该研究对新辅助免疫治疗前后不同响应人群的细胞和分子动态变化进行了高分辨率的解析。研究结果推进了目前对PD-1阻断治疗下对结直肠癌患者TME和全身免疫的理解，为精准治疗策略的进一步优化提供了新的思路，也为后续研究和新靶点的开发提供了极具价值的数据资源。

北京大学BIOPIC/生命科学学院博士生陈宇卿、北京大学BIOPIC副研究员王东方、北大肿瘤医院李英杰副主任医师为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC张泽民教授、北大肿瘤医院武爱文教授、北京大学BIOPIC副研究员王东方为该论文的共同通讯作者。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会和北京市医院临床医学发展管理局的资助。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824002344

张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。

张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。

参考文献：

1. Oliveira, G., and Wu, C.J. (2023). Dynamics and specificities of T cells in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 23, 295–316.

2. Philip, M., and Schietinger, A. (2022). CD8+ T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nature Reviews Immunology 22, 209–223.

3. Riaz, N., Havel, J.J., Makarov, V., Desrichard, A., Urba, W.J., Sims, J.S., Hodi, F.S., Martín-Algarra, S., Mandal, R., Sharfman, W.H., et al. (2017). Tumor and Microenvironment Evolution during Immunotherapy with Nivolumab. Cell 171, 934-949.e16.

4. Cohen, M., Giladi, A., Barboy, O., Hamon, P., Li, B., Zada, M., Gurevich-Shapiro, A., Beccaria, C.G., David, E., Maier, B.B., et al. (2022). The interaction of CD4+ helper T cells with dendritic cells shapes the tumor microenvironment and immune checkpoint blockade response. Nature Cancer 3, 303–317.

5. Hiam-Galvez, K.J., Allen, B.M., and Spitzer, M.H. (2021). Systemic immunity in cancer. Nat Rev Cancer 21, 345–359.

6. Spitzer, M.H., Carmi, Y., Reticker-Flynn, N.E., Kwek, S.S., Madhireddy, D., Martins, M.M., Gherardini, P.F., Prestwood, T.R., Chabon, J., Bendall, S.C., et al. (2017). Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy. Cell 168, 487-502.e15.

   
   

本文来源：北京大学生物医学前沿创新中心

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