ixxmu
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2 days ago IL-2新作 by 闲谈 Immunology
IL-2是免疫学及免疫治疗的标志性分子，但尚未完全开发成功，努力依旧在继续...。
*2021年 Anaveon获得 Forbion，诺华风险基金，和Pfizer Ventures 等 1.1 亿瑞士法郎（约1.18亿美元）B轮融资。
最近巴塞尔Anaveon和诺华发布了ANV419（ IL-2/IL-2抗体融合蛋白）一些数据。
ANV419
ANV419 是一种独特的融合蛋白，由白细胞介素 - 2（IL-2）与一种抗白细胞介素 - 2 单克隆抗体融合而成，它在空间上阻断了 IL-2 与白细胞介素 - 2 受体（IL-2R）α 亚基的结合。因此，ANV419 通过存在于抗肿瘤细胞上的白细胞介素 - 2 受体 β/γ 亚基发出信号，但通过与毒性及抗肿瘤疗效降低相关的白细胞介素 - 2 受体 α/β/γ 亚基的信号传导则明显减弱。与 IL-2 相比，ANV419 的半衰期更长，对自然杀伤细胞（NK 细胞）和 CD8⁺ T 细胞的优先扩增表现出良好的选择性，并且在临床试验中具有良好的安全性。
实验方法
pSTAT5 测定：在小鼠脾细胞和人外周血单个核细胞（PBMCs）中进行，通过检测 STAT5 磷酸化水平评估融合蛋白对不同细胞的刺激作用。
NK 细胞受体表达分析：从健康志愿者 PBMCs 中分离 NK 细胞，用 ANV419 等刺激后，检测细胞表面受体表达变化。
NK 细胞杀伤和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）测定：将分离的 NK 细胞与肿瘤细胞共培养，加入 ANV419 或抗体，检测 NK 细胞杀伤能力。
FcγR 单核苷酸多态性（SNP）分型：分析 PBMCs 中 FcγRIIIa 变体 158 V/F SNPs。
小鼠药效学实验：给小鼠注射化合物，检测血液中细胞变化。
同基因小鼠肿瘤模型疗效研究：在多种小鼠肿瘤模型中评估 ANV419 单独及与检查点抑制剂（CPI）联合使用的抗肿瘤效果。
肿瘤浸润淋巴细胞分析：从肿瘤组织中分离浸润淋巴细胞，通过流式细胞术分析细胞标记物表达。
NCI - N87 异种移植小鼠肿瘤模型实验：在该模型中评估 ANV419 与曲妥珠单抗联合使用的效果。
食蟹猴毒理学研究：对食蟹猴进行不同剂量的 ANV419 注射，评估多种毒理学、药效学和药代动力学参数。
融合蛋白设计与优化：将小鼠抗人 IL - 2 抗体 NARA118 人源化，通过多种方式生成并测试不同版本的抗体 - IL - 2 融合蛋白，包括结合亲和力测定、稳定性评估等，最终选择名为 ANV419 的融合蛋白进行进一步研究。
研究结果
细胞信号传导：在人 PBMCs 中，ANV419 对 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞的刺激作用与 IL - 2 相似，但对 Tregs 的作用显著降低，选择性高达 1500 倍。
NK 细胞激活：ANV419 刺激人 NK 细胞后，可增强其杀伤能力，且与 ADCC 诱导性抗体（如达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗）联合使用时，能进一步提高其活性，尤其对 FcγR3a 低亲和力基因型的供体，可增强曲妥珠单抗的杀伤作用。
单独使用：在多种同基因小鼠肿瘤模型中，ANV419 单药治疗对部分肿瘤（如 H22 肝癌、Renca 肾细胞癌）有显著抑制作用，能增加肿瘤浸润的 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞数量及其增殖能力，但对免疫原性低的 B16F10 黑色素瘤模型效果有限。
联合使用：与 PD - 1 或 CTLA - 4 检查点抑制剂联合使用时，在 H22 肝癌模型中显示出相加的肿瘤生长抑制效果；在 NCI - N87 异种移植小鼠肿瘤模型中，与曲妥珠单抗联合使用也能增强肿瘤生长抑制作用。
ANV419 的药代动力学和安全性：在食蟹猴中的研究显示，ANV419 的半衰期约为 24 小时，每两周给药一次可使循环中的 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞持续增殖，且未观察到高剂量 IL - 2 常见的严重毒性（如毛细血管渗漏综合征），仅诱导轻度剂量依赖性全身炎症反应，表现为抗炎因子（IL - 1Ra、IL - 10）上调和炎症血清标志物（CRP）短暂升高，以及血小板计数短暂减少。
与现有疗法对比：多种增强 IL - 2 抗肿瘤活性和降低毒性的方法存在局限性，如效力不足、选择性不完全或有显著不良反应。ANV419 通过蛋白工程方法，以融合蛋白形式选择性激活 IL - 2Rβγ，克服了重组 IL - 2 的部分缺点。 ANV419 的优势：具有高度选择性的 IL - 2 信号传导特性，能优先扩增 CD8⁺T 细胞和 NK 细胞，增强抗肿瘤效应；与 CPI 或 ADCC 诱导性抗体联合使用具有协同作用；半衰期延长，支持较宽松的给药方案，减轻患者负担；在动物实验中安全性良好。 临床开发意义：基于临床前研究结果，ANV419 在实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗中具有潜力，目前正在进行多项临床研究，早期临床数据表明其对癌症患者具有预期的免疫调节作用和可接受的耐受性 NCT04855929 A Study Evaluating Safety and Therapeutic Activity of ANV419 in Patients with Advanced Cancer. (ANV419-001) NCT05869539 ACT-TIL and ANV419 for Advanced Melanoma. (BaseTIL-03M) NCT05578872 A Study of ANV419 Alone or in Combination With Approved Treatment in Patients With Cutaneous Melanoma (OMNIA-1). NCT06630611 Evaluation of a Pragmatic Approach to Adoptive Cell Therapy (ACT) Using an IL2 Analog (ANV419) vs High Dose IL2 After Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) Therapy in Patients With Melanoma, NSCLC and Cervical Cancer (PragmaTIL) (PragmaTIL)
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