免疫预后模型结合自己临床样本验证就能发8+SCI

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免疫预后模型结合自己临床样本验证就能发8+SCI by 珠江肿瘤

大家好！今天跟大家分享的文献是2020年10月发表在Theranosics（IF=8.58）杂志上的一篇文献。文章使用从5个数据库收集的乳腺癌患者的数据构建免疫打分模型，并评估免疫打分模型与预后，化疗和临床特征之间的关系。

题目：An immune cell infiltration-based immune score model predicts prognosis and chemotherapy effects in breast cancer

基于免疫细胞浸润的免疫评分模型预测乳腺癌的预后和化疗效果

摘要

背景：癌症中的免疫细胞具有重要的辅助功能，可以影响患者的临床结果。乳腺癌（BC）患者的高度免疫浸润与改善临床结果和治疗应答效果更好有关。然而，尚未有研究考虑肿瘤组织中肿瘤浸润免疫细胞（TIIC）全局。本文研究了基于TIICs的潜在生物标志物，以改善BC患者的预后和治疗效果。

结果：作者对5112例患者进行分析，使用CIBERSORT算法鉴定原发性BC组织中的细胞类型。通过单因素Cox回归分析鉴定到12个与BC患者的总生存期（OS）显著相关的12个免疫细胞。根据LASSO和多因素Cox回归分析，鉴定到6个潜在生物标志物构建免疫预后模型。患者分为低风险组和高风险组，其总生存期具有显著差异，20年的生存率分别为42.6%和26.3%。对验证集进行相同的分析，作者发现高风险组OS显著低于低风险组。决策曲线表明列线图的预测结果更准确。

结论：基于免疫细胞浸润打分模型可以有效的预测BC患者的预后和化疗效果。

流程图

结果

1. 数据选择

从TCGA，GEO，Array-Express，ICGA和METABRIX数据库下载乳腺癌患者的表达谱数据集。筛选标准为：数据集包含50个以上原发性BC样本，具有总生存期和生存状态数据。最终得到29个数据集，共6844个样本。从中国的医院收集183名乳腺癌患者的组织并进行RNA-seq。

2. 构建预后免疫打分模型

作者采用分层抽样法按照7：3的比例将29个数据集分为训练集和验证集。图1A显示了训练集每个免疫细胞亚群与OS的关系的森林图。根据单因素Cox风险模型，嗜酸性粒细胞，静息树突状细胞，静息和活化CD4+T细胞，静息肥大细胞，M0和M1巨噬细胞，记忆B细胞等与BC患者的OS显著相关。随后进行LASSO Cox回归分析（图1B）。最终log值为-3.231时，得到静息CD4+T细胞，调节性T细胞，gamma-delta T细胞，活化NK细胞，单核细胞和M0巨噬细胞（图1C）。

图1 构建预后免疫模型

根据多因素Cox回归分析构建预后免疫打分模型，风险打分=调节性T细胞*2.526-静息CD4T细胞*1.761- gamma-delta T细胞*2.334+活化NC细胞*3.408+单核细胞*2.645+M0巨噬细胞*1.591。根据阈值0.371将训练集的样本分为高风险组和低风险组。根据Kaplan-Meier曲线评估低风险组和高风险组的总生存期（图2A）。低风险组和高风险组的20年生存率分别为37.8%和20%（HR:2.72）（表1）。

3. 预后免疫打分模型的验证

为评估预后模型的性能，作者使用验证集，测试集（183例乳腺癌患者）及验证集和测试集合并后的数据集进行分析。根据阈值0.374将验证集和测试集患者进行分组并进行Kaplan-Meier分析。验证集（图2B），测试集（图2C）和合并数据集（2D）的高风险组OS显著低于低风险组。此外，合并数据将和验证集中，低风险组和风险组的20年生存率分别为47.8%he 30.1%(HR:2.10)(表1)。

表1 单因素Cox回归分析

4. 使用预后免疫打分模型预测化疗效果

为评估免疫打分和化疗效果之间的关系，将风险打分公式应用于TCGA数据集，测试集和METABRIC数据集。根据阈值0.374将这三个数据集分为低风险组和高风险组。这三个数据集的低风险组生存期较长（图2E-2F）。TCGA数据集中，接受AC和AC-T化疗的低风险组的患者具有明显的生存优势。此外，无论采用哪种化疗效果，低风险组的化疗效果更好（图2G）。

图2 低风险组和高风险组的Kaplan-Meier曲线分析

5. 列线图改善预后免疫打分模型

通过单因素Cox回归分析选择OS的独立临床预后因子，结果表明年龄，肿瘤分级和肿瘤淋巴结转移（TNM）分期具有显著相关性（表1）。多因素Cox回归分析表明，风险打分，年龄，肿瘤分级和TNM分期是OS的独立预后因子（表2）。作者整合免疫打分和独立临床预后因子构建列线图（图3A）。

表2 多因素Cox回归分析

为了评估列线图的预测性能，作者使用训练集，验证集和测试集比较了列线图和TNM分期的C-index（表3）。列线图可以改善预后模型。根据列线图的校准曲线，预测的5年，10年和20年的生存率和实际生存率相差不大（图3B）。决策曲线也表明列线图的预测效果更好（图3C）。

图3 构建列线图

表3 TNM分期和列线图的C-index

6. 预后免疫打分模型预测乳腺癌患者的临床特征

在训练集和验证集中进一步研究预后免疫打分与临床特征之间的关系。训练集中，TNM分期，M分类和BC的分子亚型与免疫打分显著相关（图4A）。验证集中，高免疫打分与TNM分期，M分类和BC的分子亚型呈正相关（图4B）。

图4 免疫预后模型的免疫打分进行临床特征的分层分析

7. 预后免疫打分模型预测与T细胞信号转导，免疫检查点，验证和EMT相关的基因的差异表达

使用预后免疫打分公式计算836个TCGA样本的免疫打分。根据阈值0.374将样本分为低风险组和高风险组。GSEA分析表明低风险组显著富集在T细胞受体信号通路，抗原受体-介导信号通路，和免疫应答活化等通路（图5A）。低风险组免疫检查点CTLA-4,PD-1和PD-L1的表达量显著升高（图5B）。共鉴定到218个差异表达基因（38个上调基因和180个下调基因）。其中MMP9,SPP1,MMP12等基因在高风险组显著上调表达（图5C）。GO富集分析表明，高风险组中的基因主要参与细胞外基质，细胞外结构组织，胶原分解代谢过程，细胞外机制分解等功能（图5D）。

图5 低风险组和高风险组患者的差异分析和富集分析

结论

作者从TCGA和GEO等5个数据库中获取乳腺癌患者的表达谱数据，构建免疫打分模型。根据预后免疫打分模型可以准确预测患者总生存期。作者通过验证集进行验证。此外，作者分析了预后免疫打分模型预测患者化疗效果和临床特征。本文的亮点在于作者提出的免疫打分模型为乳腺癌患者预后的应用提供了重要证据。但仍存在一定不足该研究依赖于回顾性数据，可能会遗漏患者的一些重要信息。需要收集更多的数据进一步验证这些结果。