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防止Naive T细胞扩增,使之维持在一定数量范围之内。
克隆选择:确保大部分结合特定抗原的T细胞repertoire受到限制,限制高亲和力的克隆扩增。
静息的阈值是固定的还是一个动态范围,仍然不是很清楚。但是对阈值的精准调节,有助于发挥适度的抗感染或者抗肿瘤免疫反应,但是不引起自身免疫性疾病。
TGF-β和TOB1是重要的静息调控因子,他们通过SMAD通路下调IL-2的产生及抑制T细胞活化。TOB1是APRO基因家族的成员,编码抗增殖的蛋白质(包括BTG1和BTG2)。
转录因子RUNX1调控KLF2,FOXO1,FOXP1,他们都是静息T细胞的关键转录因子。
TSC1 和 TSC2通过抑制mTORC1活性,下调静息T细胞的代谢。
忽视是Naive T细胞阶段的另外一种外周耐受的模式。
外在的机制:包括抗原密度低或者解剖位置限制了抗原识别的发生,导致T细胞无法激活。
忽视不是T细胞功能不全,在特定刺激(如病毒感染,促炎症因子等)情况下,T细胞会克服忽视状态,成为效应细胞。
3. 无能(Anergy)
Naive T细胞的TCR结合抗原,但是低反应或者无反应。它作为T细胞启动过程中的早期检查点,以防止在T细胞进入效应阶段前出现潜在的T细胞致病性。
分子机制是缺乏共刺激分子,不能激活NFAT1和AP1,不引起细胞分化和效应功能,反而通过RAS-MAPK通路抑制AP1入核。无能的特征是IL-2,IFN-γ,TNF-α等因子减少,mTORC1活性被抑制,代谢被抑制。此外,无能细胞高表达CD73,FR4,LAG3等抑制性受体,但是不同于Treg,它不表达FoXP3.
4. 耗竭(Exhaustion)
耗竭主要因素是慢性感染或者肿瘤,产生的持续抗原暴露,引起的T细胞功能损坏。与无能的区别是,耗竭T细胞不缺少共刺激分子,但是大量抑制性免疫检查点表达。详细可以点击阅读:T细胞耗竭(Exhaustion)
5. 衰老(Senescence)
6.外周清除耐受(Peripheral deletional tolerance (death))
外周耐受的主要调控因子
主要参考文献
Mohamed A. ElTanbouly and Randolph J. Noelle,Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cells journey,Nat Rev Immunol . 2020 Oct 19.
Akbar, A. N., Henson, S. M. & Lanna, A. Senescence of T lymphocytes: implications for enhancing human immunity. Trends Immunol. 37, 866–876 (2016).
https://mp.weixin.qq.com/s/Q3TSYAen_T3rEGq0HzERcg