六种T细胞外周耐受模式：静息-忽视-无能-耗竭-衰老-死亡

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六种T细胞外周耐受模式：静息-忽视-无能-耗竭-衰老-死亡 by 闲谈 Immunology

T细胞不同阶段的耐受机制（文献1）

1. 静息（Quiescence）

静息是限制naive T细胞对滋养型（tonic）信号（自身抗原等）产生反应，此时细胞处于G0期，维持小细胞形态，处于基础代谢状态，不会向效应表型分化。

意义：

• 防止Naive T细胞扩增，使之维持在一定数量范围之内。

• 克隆选择：确保大部分结合特定抗原的T细胞repertoire受到限制，限制高亲和力的克隆扩增。
  

• 静息的阈值是固定的还是一个动态范围，仍然不是很清楚。但是对阈值的精准调节，有助于发挥适度的抗感染或者抗肿瘤免疫反应，但是不引起自身免疫性疾病。

• TGF-β和TOB1是重要的静息调控因子，他们通过SMAD通路下调IL-2的产生及抑制T细胞活化。TOB1是APRO基因家族的成员，编码抗增殖的蛋白质（包括BTG1和BTG2）。

• 转录因子RUNX1调控KLF2，FOXO1，FOXP1，他们都是静息T细胞的关键转录因子。

• TSC1 和 TSC2通过抑制mTORC1活性，下调静息T细胞的代谢。

2. 忽视（Ignorance）

忽视是Naive T细胞阶段的另外一种外周耐受的模式。

尽管特定的自我抗原存在，自反应T细胞不能激活和引起自身免疫性疾病，这些T细胞仍处于Naive的状态。

内在机制：抗原和TCR亲和力过低，不能引起T细胞反应。

外在的机制：包括抗原密度低或者解剖位置限制了抗原识别的发生，导致T细胞无法激活。

忽视不是T细胞功能不全，在特定刺激（如病毒感染，促炎症因子等）情况下，T细胞会克服忽视状态，成为效应细胞。

静息和忽视的区别：

静息是所有Naive T细胞的通用标志，与抗原特异性无关。

忽视是避免激活自身反应性T细胞，可能是进化上依旧不完美的中枢耐受的补充。

3. 无能（Anergy）

Naive T细胞的TCR结合抗原，但是低反应或者无反应。它作为T细胞启动过程中的早期检查点，以防止在T细胞进入效应阶段前出现潜在的T细胞致病性。

分子机制是缺乏共刺激分子，不能激活NFAT1和AP1，不引起细胞分化和效应功能，反而通过RAS-MAPK通路抑制AP1入核。无能的特征是IL-2，IFN-γ，TNF-α等因子减少，mTORC1活性被抑制，代谢被抑制。此外，无能细胞高表达CD73，FR4，LAG3等抑制性受体，但是不同于Treg，它不表达FoXP3.

和静息细胞不同，无能细胞的细胞周期停滞在G1进入S期，而静息细胞停滞在G0期。

无能是一个长时间的状态，但是可以被反复抗原暴露，以及加入IL-2等细胞因子状态下被逆转。

4. 耗竭（Exhaustion）

耗竭主要因素是慢性感染或者肿瘤，产生的持续抗原暴露，引起的T细胞功能损坏。与无能的区别是，耗竭T细胞不缺少共刺激分子，但是大量抑制性免疫检查点表达。详细可以点击阅读：T细胞耗竭（Exhaustion）

5. 衰老（Senescence）

衰老是生长和增殖停滞状态。与耗竭的慢性持续抗原暴露不同，衰老是TCR接受反复刺激或者淋巴细胞老化，引起端粒损伤或者DNA损伤，在遭遇抗原刺激时，T细胞复制能力丢失，多发生在效应或记忆分化阶段。从进化的角度讲，衰老可以避免DNA损伤的T细胞过度增殖，避免形成淋巴瘤。

一些引起端粒损伤的因素（活性氧ROS，电离辐射，生长因子剥夺），影响端粒酶活性，也可以加速淋巴细胞衰老。

缺乏增殖能力的衰老细胞表达CD45RA，KLRG1和CD57，不表达CD27，CD28等共刺激因子。和耗竭细胞不同的是，衰老细胞虽不能增殖，但是效应功能并不受影响，可以分泌促炎症因子和炎症抑制因子（衰老分泌表型）。

和经典的p38激活不同，此时p38激活时通过细胞内感受器AMPK，通过TAB1激活p38,产生后续功能。

衰老引起对的增殖能力丢失，会引起对疫苗接种的低应答，这也是老年人疫苗接种应答率低的一个因素。

更多内容可以点击阅读：T细胞老化路上的那些事（看到了对生命的珍惜）

6.外周清除耐受（Peripheral deletional tolerance (death)）

在免疫反应结束的阶段（收缩期），通过凋亡清除过多的免疫细胞。

机制：

Bcl-2家族线粒体凋亡途径：促凋亡的BIM和抗凋亡Bcl-2家族分子维持着凋亡平衡，外周清除耐受时促凋亡作用为主。

AICD：活化诱导的细胞死亡（activation- induced cell death，AICD)是清除发挥完功能的效应T细胞的主要机制。FasL-Fas及TRAIL-TRAILR1 TRAILR2凋亡通路为主。

外周耐受的主要调控因子

主要参考文献

1. Mohamed A. ElTanbouly and Randolph J. Noelle,Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cells journey,Nat Rev Immunol . 2020 Oct 19.

2. Akbar, A. N., Henson, S. M. & Lanna, A. Senescence of T lymphocytes: implications for enhancing human immunity. Trends Immunol. 37, 866–876 (2016).