MII_Kommentierung_DK-FBREK

[julsas]

Weitere Kommentare / Nachfragen:

• Auf art-decor.org ist die Readtiefe (Read Depth) als String-Value definiert, hier wäre Integer ≥ 0 wünschenswert
• Als Type von Methode ist Code spezifiziert. Welcher Code wird hier zugrunde gelegt bzw. gibt es ein festgelegtes Set möglicher einzusetzender Werte?
• Besteht die Möglichkeit, wissenschaftliche Publikationen als Referenz hinsichtlich der klinischen Interpretation einer Variante anzugeben? Wenn ja, wie? Als DOI?
• Der Parameter „variant inheritance“ umfasst „maternal, paternal, unknown“. Hier wäre die zusätzliche Option „de novo“ wünschenswert.
• Es ist ferner unklar, wie Mosaikmutationen oder Mutationen, die im Rahmen einer klonalen Hämatopoese entstanden sind, also solche gekennzeichnet werden.
• Die Allelfrequenz einer Variante ist populationsspezifisch. Bei der Angabe der Allelfrequenz sollte daher auch die Population spezifiziert werden, auf die sich die Allelfrequenz bezieht. Es ist häufig hilfreich, die Allelfrequenzen in mehreren Polulationen anzugeben.
• Bei der Einschätzung der Pathogenität einer seltenen Variante sollte das 5 Klassen-System verwendet werden (z.B. IARC/ACMG guidelines), was in Deutschland mittlerweile auch in den klinischen Leitlinien empfohlen wird (e.g. S3-LL Brustkrebs)
• Es wäre hilfreich, bei den gefundenen Sequenzvarianten auch die jeweilige „variant fraction“ anzugeben.
• Exon-Angabe ist nur auswertbar bei bekanntem Transkript, da unterschiedliche Transkripte unterschiedlichen Exon-Zusammensetzungen entsprechen (können).
• Besteht die Möglichkeit, wissenschaftliche Publikationen als Referenz hinsichtlich der klinischen Interpretation einer Variante anzugeben? Wenn ja, wie? Als DOI?

[julsas]

Auf art-decor.org ist die Readtiefe (Read Depth) als String-Value definiert, hier wäre Integer ≥ 0 wünschenswert

wurde geändert

Als Type von Methode ist Code spezifiziert. Welcher Code wird hier zugrunde gelegt bzw. gibt es ein festgelegtes Set möglicher einzusetzender Werte?

Set ist http://loinc.org/vs/LL4048-6"

Besteht die Möglichkeit, wissenschaftliche Publikationen als Referenz hinsichtlich der klinischen Interpretation einer Variante anzugeben? Wenn ja, wie? Als DOI?

Ja, im Profil Diagnostische Implikation in Observation.extension:related-artifact mit FHIR RelatedArtifact auch als DOI möglich.

 "extension":  [
        {
            "url": "http://hl7.org/fhir/uv/genomics-reporting/StructureDefinition/genomics-artifact",
            "valueRelatedArtifact": {
                "type": "citation",
                "citation": "Richards et al., Genet Med. 2015; 17:405-24",
                "url": "https://doi.org/10.1038/gim.2015.30"
            }
        }
    ],

Der Parameter „variant inheritance“ umfasst „maternal, paternal, unknown“. Hier wäre die zusätzliche Option „de novo“ wünschenswert.

https://chat.fhir.org/#narrow/stream/179197-genomics/topic/variant.20Inherited.20from

De novo wurde nicht als mode of inheritance angesehen. Allerdings ist die Binding Strength von dem Element extensible und daher erweiterbar. Codes für de novo sind vorhanden: https://loinc.org/LL5489-1/

Es ist ferner unklar, wie Mosaikmutationen oder Mutationen, die im Rahmen einer klonalen Hämatopoese entstanden sind, also solche gekennzeichnet werden

Einerseits durch die Indikation und Art der Bioprobe innerhalb des ServiceRequest oder mittels assoziiertem Phänotyp im Profil Diagnostische Implikation. Hier wären Beispielbefunde/Daten hilfreich zur weiteren Klärung.

Die Allelfrequenz einer Variante ist populationsspezifisch. Bei der Angabe der Allelfrequenz sollte daher auch die Population spezifiziert werden, auf die sich die Allelfrequenz bezieht. Es ist häufig hilfreich, die Allelfrequenzen in mehreren Polulationen anzugeben.

Bei dem Element in FHIR ist die Allelfrequenz in der Probe gemeint (LOINC 81258-6 Sample variant allelic frequency [NFr]) Der Anteil aller Reads in einer Studienprobe an einem bestimmten genomischen Locus, die das betreffende Allel (Variante) identifizieren. Es gibt bei LOINC auch 92821-8 Allelic frequency in Population, was aber im MII Kerndatensatz nicht definiert wurde.

Bei der Einschätzung der Pathogenität einer seltenen Variante sollte das 5 Klassen-System verwendet werden (z.B. IARC/ACMG guidelines), was in Deutschland mittlerweile auch in den klinischen Leitlinien empfohlen wird (e.g. S3-LL Brustkrebs)

Das ist vorhanden in Diagnostische/Therapeutische Implikation in Observation.component:clinical-significance.value[x] mit dem ValueSet http://loinc.org/vs/LL4034-6

Es wäre hilfreich, bei den gefundenen Sequenzvarianten auch die jeweilige „variant fraction“ anzugeben.

Das ist bei FHIR im Profil Variante in Observation.component:sample-allelic-frequency.

Exon-Angabe ist nur auswertbar bei bekanntem Transkript, da unterschiedliche Transkripte unterschiedlichen Exon-Zusammensetzungen entsprechen (können).

Exon-Angabe in FHIR im Profil Variante in Observation.component:dna-region ist optional.

[CStell01]

Kommentierung:

• Der aktuelle Entwurf bezieht sich ausschließlich auf die Befundung pathogener und damit putativ krankheitsverursachender Sequenzveränderungen.
• In der Praxis werden neben diesen, in der Allgemeinbevölkerung seltenen Varianten, aber auch zunehmend Polymorphismen untersucht. Diese Analysen dienen z.B. der Qualitätssicherung, der Ableitung von für die Befundung und klinische Interpretation essentiellen geno- und phänotypischen Merkmalen (Geschlecht, genetische Herkunft) sowie der Berechnung von polygenen Risikoscores (PRS).
• Bezüglich der Nomenklatur zur Reportierung von PRS besteht (noch) kein einheitlicher Standard. Dies betrifft 1. die Quellenangaben zum PRS, d.h. die Defintion des Sets betrachteter Polymorphismen inklusive zugeordneter Effekte pro Allel sowie 2. den PRS-Wert an sich.
  • Zu 1. Bezüglich der Spezifikation des PRS-Sets wäre die Angabe der referenzierenden Publikation denkbar, allerdings können in einer Publikation mehrere PRS-Sets zugleich veröffentlicht sein. Daher wäre eine Nomenklatur bezugnehmend auf oder analog zur PRS-Annotation im PGS-Katalog (http://www.pgscatalog.org/) wünschenswert.
  • Zu 2. Der resultierende PRS-Wert selbst kann wiederum als (a) “Rohwert”, d.h. als die Summe der Gewichte aller beobachteten Effekt-Allele, (b) standardisiert in Bezug auf die Verteilung der PRS-Werte in der Allgemeinbevölkerung, (c) Z-Wert oder (d) Perzentil der zugrundeliegenden standardisierten Normalverteilung reportiert werden.
  • Zur Interpretation der Aussagekraft eines individuell berechneten PRS könnten bzw. müssten darüber hinaus weitere Parameter abgebildet werden: (a) die genetische Herkunft, (b) die zur Genotypisierung der Polymorphismen verwendeten Qualitätsparameter (Minimum Read Depth) und (c) der Anteil entsprechend dieser Qualitätsparameter hinreichend abgedeckter Polymorphismen im PRS-Set.

[julsas]

Der aktuelle Entwurf bezieht sich ausschließlich auf die Befundung pathogener und damit putativ krankheitsverursachender Sequenzveränderungen.

Es ist auch die Angabe von Wildtypen möglich.

In der Praxis werden neben diesen, in der Allgemeinbevölkerung seltenen Varianten, aber auch zunehmend Polymorphismen untersucht. Diese Analysen dienen z.B. der Qualitätssicherung, der Ableitung von für die Befundung und klinische Interpretation essentiellen geno- und phänotypischen Merkmalen (Geschlecht, genetische Herkunft) sowie der Berechnung von polygenen Risikoscores (PRS).

Die Anwendung des Varianten Profils ist auf keinen bestimmten Use Case eingeschränkt. Der 'Predicted Phenotype' kann mit dem Diagnostische Implikation Profil angegeben werden. PRS sind ebenfalls möglich. Geschlecht ist ein Element der Patient Ressource.

Bezüglich der Spezifikation des PRS-Sets wäre die Angabe der referenzierenden Publikation denkbar

Müsste als Extension auf RiskAssessment Ressource definiert werden.

• [ ] RiskAssessment Extension auf RelatedArtifact ähnlich GenomicsArtifact